科学探寻青春
The Scientific Search for Youth
大卫·辛克莱正在观察经过化学重编程以减缓衰老过程的神经细胞。
今年晚些时候,一些患有罕见眼部疾病的人将接受一种旨在真正逆转时间的新颖注射治疗。
非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)会导致血液流向视神经受阻,从而引发突然失明。尽管糖尿病、高血压和吸烟是已知的风险因素,但其具体原因尚不清楚。一些早期证据还表明,基于GLP-1的减肥药物如Wegovy、Ozempic、Mounjaro和Zepbound可能会使患者患此病的概率比未服用这些药物的人高出两倍。无论其原因如何,目前尚无治疗方法。如果一只眼睛受到NAION的影响,另一只眼睛也很有可能受到影响,导致完全失明。
科学家们希望通过一种潜在远不止于眼科治疗的注射来改变这一现状。该注射将测试一种新的基因疗法,它不针对引起NAION的具体基因突变,而是试图将某些视神经细胞恢复到它们尚未受到NAION或其他疾病影响的状态。这相当于按下了一个生物倒带按钮,将受影响的细胞带回更年轻的状态。
对于一些科学家来说,这听起来非常雄心勃勃。而对于其他人来说,则极其不可能。无论如何,这正是致力于解开并逆转衰老这一生命中心事实的新兴科学领域中的大胆且有争议的尝试。
这种特定的NAION治疗方法基于哈佛医学院遗传学教授兼保罗·F·格伦衰老生物学研究中心主任大卫·辛克莱的工作。他花了数十年的时间试图理解使我们的细胞老化的磨损过程,并坚信许多困扰我们的状况——从关节问题到随着年龄增长而恶化的代谢过程——都可以避免甚至逆转。
“真正的天才之处在于让细胞变得更年轻,从而使它们更能抵御损伤,”领导这项研究的哈佛医学院和马萨诸塞州眼耳医院的眼科教授约瑟夫·里佐说。“对我来说,这就是制胜的概念。”
里佐的团队将对三名志愿者进行治疗,他们每个人的一只眼睛都患有NAION。每人都将接受三种基因的注射,这些基因旨在重新编程目标视神经细胞。
如果成功,这种治疗方法可能用于更常见的与年龄相关的疾病,如青光眼,甚至其他慢性疾病如痴呆症、关节炎和心脏病。这只是越来越多旨在解决衰老问题的潜在治疗方法之一,科学家们正竞相在细胞水平上逆转时间。
有些人,如南加州大学的瓦尔特·隆戈博士,支持通过定期禁食来使细胞进入更有弹性的年轻状态;而其他人,如西达赛奈医疗中心的詹姆斯·柯克兰博士,则在开发药物以去除那些拒绝死亡但会损害周围健康细胞的老化细胞,从而导致与年龄相关的疾病。
他们的最终目标是什么?揭开长期以来吸引人类的东西:战胜或至少延缓衰老的关键。
即使这种方法有效,NAION研究也只是实现这一幻想的第一步。使这项试验成为可能的遗传和分子科学在过去几十年中取得了巨大进展——但它距离提供能够消除我们因生活而对身体造成的损害的药丸或注射剂还有很长的路要走。压力、污染暴露、饮酒和长时间坐在沙发上——没有简单的方法可以消除这一切。但这并没有阻碍寻找快速解决方案的努力。无论你往哪里看,都有证据表明人们对清除日常生活的层层累积并重新发现难以捉摸的青春之泉有着极大的兴趣——无论是通过社交媒体上宣传的抗衰老补充剂(甚至大卫·贝克汉姆也卖了一种),还是采用亿万富翁布莱恩·约翰逊在Netflix纪录片《不要死》中展示的一些极端治疗方法。
公众的狂热为风险投资家和制药公司带来了大量投资——根据CB Insights的数据,过去一年长寿初创公司的资金增加了75%。如果他们能够创造新药或开创延缓或逆转衰老的技术,那么机会将是巨大的。“地球上的每个人都正在衰老,”位于沙特阿拉伯的衰老慈善机构Hevolution的首席执行官梅胡德·汗说(这是世界上最大的衰老研究资助者之一)。“这影响每一个生物体。这是个人的问题。”
然而,今天从事长寿研究的科学家们用一个清醒的现实来平衡这种热情。他们的重点不是永生,甚至也不是增加几年寿命。而是确保人们在最后几年尽可能健康地度过。
他们在增加健康寿命,而不是寿命。“我们并不专注于尝试延长寿命,”西达赛奈高级老年治疗中心主任柯克兰说。但这是一个受欢迎的副作用。“希望我们能活到100岁或类似的时间,完全功能正常,然后某天早上不再醒来。”目标是延长人们能够独立、积极生活且不受严重疾病困扰的年数(无论最终是多少年)。
这不仅仅是一个语义问题;改善健康寿命将带来实质性的经济和社会效益。研究人员估计,在美国,健康寿命每增加一年,由于更大的、更有活力的劳动力带来的生产力提高和治疗与年龄相关疾病的医疗保健成本节省,经济将获得38万亿美元的增长。将长寿重新定义为这些方面正在激发对衰老研究的新兴趣。
“大家都认识到,在全球日益繁荣和预期寿命不断延长的情况下,照顾患有慢性疾病的老年人已成为我们这个时代最紧迫的全球挑战之一,”哈佛大学医学教授兼布里格姆妇女医院克劳德·D·佩珀老年人独立中心主任沙伦德尔·巴辛说。
到2030年,像糖尿病和心脏病这样的慢性疾病所造成的生产力损失和医疗保健支出预计将达到47万亿美元。“我们有一个历史性机遇和责任,政府、公司、学术界和监管机构需要共同努力,改变生命的轨迹,”他说。“延长健康寿命将比延长寿命更为重要。”
多年来,抗衰老策略主要局限于美容和保健品行业,那里的承诺宏大但证据稀少。科学进入这个领域的时间较长,因为它一直认为衰老是不可避免的。直到20世纪30年代,科学家们首次证明大幅减少饮食量的实验鼠往往活得更长,才吸引了更多科学家对破解衰老谜团的兴趣。但大幅度减少热量摄入对大多数人来说并不实际。因此,研究人员转而关注恢复特定器官或组织——但这些努力并未得到对细胞和组织如何衰老的深刻理解的指导。
遗传学和分子生物学的进步,包括关于干细胞及其如何发育成体内不同细胞的关键发现,开始揭示长期笼罩衰老的黑匣子。目前有数十项研究正在测试某些化合物是否可以减缓多种细胞衰老的迹象,例如DNA损伤和氧化应激,这些都是由于长时间暴露在阳光下或接触环境污染或环境中的有毒化学物质引起的。烟草和不良饮食、缺乏运动以及肥胖和2型糖尿病等疾病也会造成损伤。一些研究正在探索糖尿病药物二甲双胍如何帮助减缓(从而保护)代谢系统。研究人员还在探索生活在我们肠道和皮肤中的微生物如何促进健康与疾病之间的平衡,以及特定类型的所谓微生物组是否与健康寿命更相关或更不相关。
柯克兰专注于另一个领域:衰老细胞,即已经停止分裂并即将死亡的细胞,以及它们在死亡过程中发出的破坏性信号。他正在开发称为senolytics的药物,这些药物可以针对这些信号,从而最小化我们都认为是衰老的一些损害。柯克兰说,衰老是衰老的基本过程之一,每个过程“实际上可以影响数百种状况”。
这些研究的积极结果可能会导致药物的出现,这些药物可能有助于减少人们在不良健康状态下度过的时间。虽然还没有此类产品问世,但动物研究的有希望的结果表明,某些组织和器官可能是可能的。
辛克莱相信有一种更统一、更高效的方式来应对衰老。NAION试验是首批测试他的想法的试验之一,他认为衰老是我们生活多年以及某些生活习惯对我们基因的攻击所带来的最终产物。科学家称之为表观遗传学的变化——即特定细胞内基因的开启和关闭方式——是使我们的细胞老化的原因,因此,我们应该开始将衰老视为一种疾病。通过这种方法,他认为我们可以找出如何消除随时间积累的表观遗传变化,让我们的细胞恢复青春。
“时间不会消失,”辛克莱说。“我们仍然会衰老。”但挑战在于尽可能控制衰老的速度,使老年看起来与今天大不相同——没有极端的虚弱、肌肉和骨骼力量的丧失,以及导致慢性疾病的认知和代谢过程的恶化。
2023年,辛克莱声称他已经重新编程了他通过表观遗传手段老化的老鼠的老细胞,并发现它们的肌肉和肾脏细胞再次表现得像年轻细胞。(并非所有科学界人士都同意他有效地老化并重新激活了这些老鼠。)他使用了日本干细胞科学家山中伸弥获得诺贝尔奖的技术。山中伸弥发现了一组四个基因,当通过基因疗法由失活病毒传递时,可以使成体细胞恢复到胚胎形式,从而理论上可以发展成身体数百种不同的细胞。在接受三个基因治疗之前,辛克莱加速老化的老鼠比正常老鼠更灰白、更虚弱,并且患有多种与年龄相关的疾病。一旦这些老龄老鼠接受了重编程治疗,它们肌肉和肾脏细胞中的基因就开始像年轻老鼠一样工作。
“我们看到了基因表达模式的逆转,回到了更年轻的状态,”辛克莱说。他还使用同样的过程逆转了小鼠的与年龄相关的失明。目前,他的实验室正在测试一种化学鸡尾酒,它可以模拟基因疗法,但不需要注射。虽然还处于早期阶段,但迄今为止,喂养这种鸡尾酒四周的老龄小鼠表现出较少的虚弱和更年轻的皮毛。
他解释说,随着小鼠(以及他认为的人类)的衰老,细胞随时间积累的“信息”开始变成生物噪声。这类似于在一个鸡尾酒会上最早到达的人——相对安静,可以看到谁在那里,也许还能偷听一两个对话。随着更多人的加入,噪音水平上升,每个人的对话总和变成了喧嚣。同样,随着细胞的衰老,它们的表观遗传蓝图承载了它们所经历的遗产。这些影响不一定改变它们的基因组,但确实改变了基因的激活和抑制方式,以及细胞自我修复的能力。辛克莱理论认为,细胞随着时间的推移积累了这些变化,这些变化的负担最终导致它们衰弱或功能异常——这是衰老的标志。
辛克莱将其称为“衰老的信息理论”,并将余生致力于证明这一点。但他和他的研究也有批评者,他们质疑辛克莱是否真的使细胞恢复了活力,因为他没有显示动物的肌肉或器官即使基因活动发生了变化,但没有衰老的迹象,实际上像年轻版本一样运作。更不用说显而易见的问题:这对人类意味着什么?
部分争议集中在这样一个事实上:衰老领域仍在试图建立定义并最终衡量成功的标准。“我们现在的情况是,我们有三到四类领先的干预措施,人们认为值得在更大规模的人类研究中进行探索,”巴辛说。这些包括senolytics、代谢药物如二甲双胍和增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的化合物,NAD是一种对细胞能量利用至关重要的分子。但“关于临床试验的主要终点以及我们如何定义候选药物的成功或疗效,存在非常激烈的争论。”
理想情况下,巴辛说,研究人员应该测量的不仅仅是某个具体的健康指标,如血糖或血压,而是一系列更好地反映老年人整体生存能力的慢性病发病率。“如果我们能够证明这些与年龄相关的疾病的发生率,这是一个可量化的指标,或者它们的发病率减少了,那么这将是健康寿命延长的有力证据,”他说。但这样的研究将非常昂贵,并需要长时间的随访,这阻碍了该领域的发展。
然而,辛克莱仍然坚信他的方法确实可以减缓衰老,并坚持他使用的指标。“每天有20万人死于与年龄相关的疾病,我不会等待15年,”他说。
辛克莱长期以来一直是该领域的争议焦点,因为他对此持反对态度——除此之外还有很多其他原因。根据你在科学界的询问对象,他要么是一位推动我们对衰老理解极限的先驱科学家,要么是一位卖假药的人。他倾向于做出关于科学如何延缓衰老的宏伟声明。(他2019年的畅销书名为《寿命:我们为什么衰老——为什么我们不必如此》。)他最近辞去了自己帮助创建的一个专业老龄化研究人员团体的职务,因为他在一份新闻稿中声称自己创建的一家公司已经逆转了狗的衰老,从而引发了紧张局势。(辛克莱指责这份写得很草率的新闻稿,并重新措辞。)“我可能同意大卫所说的关于这个领域的重要性及其未来潜力的80%,以及他对未来的兴奋和热情以及正在取得的发现,”华盛顿大学纳森·肖克衰老基本生物学卓越中心联合主任马特·凯伯林说。“但在我的个人意见中,他经常超前行动,有时会说出不真实的话。”
辛克莱还是一名连续创业者,这让一些人认为他在追求商业利益和客观科学原则之间存在利益冲突。他帮助创立的公司中,没有任何一家基于他实验室的工作成果开发出延缓衰老的商业产品,有些公司在进行关键研究之前就已经倒闭。这包括他在2008年被GSK收购的第一家创业公司,该公司旨在开发他在红酒化合物白藜芦醇帮助酵母和蠕虫延长寿命方面的发现。GSK放弃了该项目,但辛克莱坚持自己的发现。在他看来,别人眼中的失败可能是时机未到。
他和其他人现在专注于研究NAD的作用,这是一种多用途代谢酶,参与决定细胞的功能。
“你可以称它们为代谢的皇冠珠宝,”希望之城糖尿病和癌症代谢教授查尔斯·布伦纳谈到NAD辅酶时说。“但当我们国家的皇冠珠宝被放在城堡里武装警卫巡逻的保险库中时,我们代谢的皇冠珠宝却暴露在代谢压力的环境中。当我们外出、晒伤或生活在氧气环境中时,我们会产生DNA损伤和活性氧,这些都会攻击NAD系统。”
NAD系统受到的干扰越多,它就越无法执行调节细胞能量等关键功能。包括辛克莱在内的一些科学家认为,通过补充NAD来提高体内的NAD储备是一种减缓衰老的有前景的方法。辛克莱创建了一家公司Metro International Biotech,生产人体转化为NAD的前体分子;人体测试已于3月开始。“目前为止,接受剂量的每个人都很正常,”他说。
布伦纳——辛克莱的批评者之一——自2004年以来一直在服用NR(烟酰胺核糖),这是一种人体转化为NAD的前体。但他表示,这不是因为他认为NR可以帮助他活得更久或更慢地衰老。“我不做任何夸大的声明,说NR是一种长寿药物,”他说。“在我看来,NAD增强的想法基本上是为了让人们在面对代谢压力等条件时具有更高的韧性。”
布伦纳认为,几乎不可能真正进行测试NAD增强作用是否能延长寿命的试验,因为太多的因素导致了衰老、寿命和健康寿命。“没有办法进行这样的试验,那些认为可以通过生物标志物进行试验的人可能是在自欺欺人,”他说。
但这并没有阻止研究人员尝试。巴辛目前正在招募健康、健壮的人来测试NMN,另一种人体转化为NAD的前体,由Metro International Biotech制造。所有人都将在高强度锻炼计划下接受物理压力,并随机分配服用药片或安慰剂。然后,他们将接受身体和心理测试:在跑步机上跑步、检查呼吸功能和肌肉张力,以及评估认知技能。这项研究将揭示在身体压力下提升NAD的效果,这是间接导致细胞衰老的因素之一。
在我们所有人都能活到100岁之前,还需要更多的研究和结果的重复验证。“但我们现在生活在一个拥有工具来加速研究步伐的时代,”汗说。“人们认识到,通过早期干预,我们可以改变健康寿命的轨迹。”
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