理解衰老与神经退行性疾病之间的联系：深入了解风险、研究和新兴疗法
研究：神经退行性疾病的抗衰老策略：从机制到临床进展。图片来源：Inside Creative House/Shutterstock.com
全球人口正在以前所未有的速度老龄化。今天，已有十亿人年龄在60岁或以上，预计到2050年这一数字将翻倍。衰老是神经退行性疾病（NDDs）及其相关疾病，包括血管疾病的关键因素。
引言
神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD））的发病风险在60-65岁后急剧上升。65-74岁人群中AD的患病率从5%上升到接下来十年的13%，并在85岁以上人群中达到33%。
目前，有5500万人受到痴呆症的影响，预计到2030年这一数字将增长至7800万。痴呆症是导致伤残调整生命年（DALYs）的第二大原因，其中包括因残疾而损失的生命年（YLDs）和因早死而损失的生命年（YLLs）。AD占这些病例的60-80%。
除了照顾患有NDDs的人带来的情感和身体负担外，经济负担也预计将大幅增加。仅痴呆症护理的成本预计将在2015年至2050年间增加十倍，达到9.1万亿美元。目前尚无治愈NDDs的方法，正在进行的研究旨在开发能够增强认知和身体功能或至少减缓疾病进展的疗法。
衰老与神经退行性疾病
《信号转导与靶向治疗》杂志上的一项最新研究使用复杂适应系统（CAS）模型探讨了衰老在NDDs中的作用，该模型通常被描述为“网络的网络”。该模型表明，大脑是一个相互连接系统的枢纽，其中由于衰老引起的紊乱导致体内平衡下降和NDDs的发生。
衰老引入了多种生物学变化，这些变化有助于NDDs的发展，包括DNA修复效率低下、遗传突变积累、蛋白质堆积、营养感知受损、氧化应激、表观遗传修饰、慢性炎症（炎症老化）、干细胞耗竭和线粒体功能障碍。
在大脑中，其他与衰老相关的因素还包括免疫细胞（胶质细胞）过度激活和异常神经回路活动。
神经元突变和表观遗传变化导致有毒蛋白质（如β-淀粉样蛋白（Aβ）、高磷酸化tau和α-突触核蛋白（α-syn））的积累。这些蛋白质引发神经炎症，加剧线粒体功能障碍，并增加氧化应激，进一步损害神经元。
衰老的胶质细胞难以清除这些有毒蛋白质，从而导致慢性炎症。血脑屏障（BBB）的削弱使有害物质进入大脑，形成炎症和神经元损伤的循环。
随着神经元变得越来越脆弱，结构和功能衰退随之而来。神经递质水平下降，灰质体积缩小（特别是在负责执行功能的区域），白质变得多孔，损害神经连接。
多巴胺能神经元的耗竭影响运动控制、感觉处理和认知功能，进一步降低整体大脑健康。
衰老研究的进展
在过去70年的研究中，已经揭示了神经元衰老的多个方面，包括突变积累、氧化应激、免疫系统衰退以及内源性逆转录病毒（ERVs）在组织衰老中的作用。
遗传学研究已确定了秀丽隐杆线虫中的AGE-1和Daf-2突变，这些突变显著延长寿命，从而推动了关于二甲双胍延缓衰老潜力的临床试验。
Sirtuin 1（SIRT1）和Sirtuin 4（SIRT4）等蛋白质已被证明与延长寿命有关，激活Sirtuins的小分子已显示出可以将酵母寿命延长70%。雷帕霉素通过抑制mTOR途径，促进自噬并减少蛋白质积累，也显示出了延长哺乳动物寿命的前景。
其他实验性抗衰老策略包括消除衰老细胞、输注年轻血浆和进行粪便微生物群移植（FMT），研究表明这些方法可以改善轻度认知障碍（MCI）和PD患者的认知功能。
此外，现在可以通过基于DNA甲基化的衰老时钟来评估生物衰老，提供比实际年龄更准确的生理衰老测量。
综合抗衰老策略预防NDDs
鉴于衰老与NDDs之间的复杂相互作用，需要采取多方面的综合方法。大脑与其他身体系统紧密相连，因此针对心血管、肝脏和免疫健康的干预措施可以减轻NDDs的风险。
增强心血管功能可以改善大脑的氧气和营养供应，保持肠道健康有助于防止有毒蛋白质积累和全身炎症。
新兴研究表明，如SARS-CoV-2等病毒感染会加速衰老并增加老年人患NDDs的风险。因此，增强免疫功能和减少慢性炎症的预防策略至关重要。
有前景的抗衰老疗法
几种潜在的干预措施已被探索用于减缓或预防NDDs：
- 血液衍生的抗衰老分子：这些化合物促进神经发生，清除有毒蛋白质，保护多巴胺能神经元，并改善运动功能。
- 药物方法：二甲双胍、GLP-1受体激动剂和衰老细胞清除剂（senolytics）等药物在临床前试验中显示出前景。
- 生物疗法：年轻血浆输注、通过FMT恢复肠道微生物组和干细胞移植等技术可能有助于对抗与年龄相关的衰退。
- 靶向通路调节：通过雷帕霉素抑制mTOR途径或激活Sirtuins蛋白可以保护神经元，减少不需要的蛋白质积累并提高细胞韧性。
- 免疫疗法：针对错误折叠蛋白质的抗体治疗方法正在与已证实有效的抗衰老干预措施结合进行研究。
尽管一些试验结果参差不齐，但正在进行的研究正在改进这些策略以最大化其效果。更大规模、长期的研究对于验证这些方法并在临床上实施是必要的。
结论
神经退行性疾病不是由单一的分子或细胞功能障碍引起的，而是由身体复杂适应系统中的总体失衡引起的。这强调了需要综合干预措施来解决多种与衰老相关的进程。
一种全面的方法——包括健康饮食、定期体育活动、认知训练和抗炎策略——可以帮助减轻炎症，增强心血管和呼吸系统健康，并减缓神经退行性病变。
理想情况下，这些预防措施应与针对特定疾病的治疗和共存条件的管理相结合，以创建一个全面的策略，预防、治疗甚至逆转NDDs。
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