我们从2023/24年度挑选了一系列发现，这些发现展示了我们在基础研究、转化研究和临床研究方面的质量和广度，以及根据ICR（癌症研究所）的研究战略制定的雄心壮志。
重新利用现有抗癌药物来利用遗传弱点
2023年7月，ICR功能基因组学小组负责人Rachael Natrajan博士领导了一项关于名为SF3B1的基因的研究，该基因参与处理用于构建蛋白质的遗传信息。该基因已与多种癌症相关联，包括某些ER+乳腺癌、某些类型的白血病和黑色素瘤。
在研究的第一阶段，研究人员在ICR的乳腺癌Now托比罗宾斯研究中心工作，发现具有改变的SF3B1基因的细胞缺乏一种称为CINP的蛋白质。他们发现可以利用PARP抑制剂类药物来阻碍这些细胞准确复制DNA的能力，从而阻止癌症生长。在第二阶段，研究团队评估了80种这些药物对具有改变的SF3B1基因的癌细胞的有效性，发现这些治疗方法减少了细胞的存活能力。
ICR多年来一直参与PARP抑制剂药物的开发，其中包括奥拉帕利，这些药物已经用于治疗某些携带遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者。这项最新的研究表明，PARP抑制剂还可以用于治疗数千名携带SF3B1基因突变的患者，可能改变多种癌症类型的治疗方法。
靶向肿瘤用于促进其生长的血细胞
2023年10月，ICR的研究人员共同领导了一项研究表明，通过靶向髓系白细胞可以逆转前列腺癌的药物耐药性并减缓肿瘤进展。肿瘤可以“劫持”这些细胞以帮助其生长、进展和抵抗治疗。
ICR的癌症研究雷吉斯教授Johann De Bono领导了这项研究，这可能导致前列腺癌治疗的全新方法。基于他们对髓系细胞在更具侵袭性肿瘤患者中升高的了解，科学家们推测这些细胞有助于治疗耐药性。为此，他们招募了晚期前列腺癌患者，并给他们服用实验药物AZD5069，同时使用通常用于治疗该疾病的激素疗法。加入AZD5069后，阻止了肿瘤细胞招募髓系细胞，导致肿瘤缩小和循环中的前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，这是疾病的一个标志。
这是首次证明通过阻断髓系细胞上的受体来防止髓系细胞招募具有抗肿瘤活性的人类前列腺癌。下一步是在涉及更多患者的临床试验中测试这种治疗方法。
使用AI提高诊断准确性
2023年11月，ICR及其医院合作伙伴皇家马斯登的合作研究表明，人工智能（AI）有可能每年使数千名癌症患者受益，提高诊断的准确性。皇家马斯登的放射科顾问Christina Messiou教授和ICR个性化肿瘤成像学教授领导了这项研究，结果显示，新的人工智能算法在评估罕见软组织癌——腹膜后肉瘤的侵袭性方面，准确率约为活检的两倍。
研究人员使用170名患有该疾病的患者的CT扫描创建了该算法，所有患者均在皇家马斯登接受治疗。当他们在近90名来自欧洲和美国的患者中测试该模型时，发现该模型准确确定了82%的分析肿瘤的可能侵袭性，而使用活检正确分级的比例仅为44%。该模型还能够在84%的病例中区分两种最常见的腹膜后肉瘤形式，而放射科医生仅能在35%的肉瘤中做到这一点。通过提高诊断的准确性，这项技术可以改善疾病的管理，从而改善患者的预后。
在急性髓系白血病中确定潜在的新药物靶点
2024年11月，由ICR表观遗传学和癌症首席执行官兼教授Kristian Helin领导的研究团队致力于在急性髓系白血病（AML）中寻找新的脆弱点，这是一种生存率低的侵袭性血液癌症。科学家们决定关注MLL重排型AML，这是一种由常见突变驱动的疾病，影响血液细胞的生成。
他们使用一种称为CRISPR干扰（CRISPRi）的多功能工具筛查了1,046个与调节这些癌细胞中包装DNA相关的基因。目的是识别那些不仅参与DNA包装而且对于维持AML细胞增殖所必需的基因。这导致发现了替代形式的核小体重塑因子（NURF），在调节基因表达中起重要作用。
科学家们发现，替代NURF复合物由BPTF、SMARCA5和BAP18蛋白组成，其中BPTF对于AML细胞的生长和分裂至关重要。总体而言，这种蛋白复合物促进了AML的生存，这意味着针对它的药物可能会控制或消除该疾病。这一重要工作为新的治疗策略打开了大门，可能带来急需的AML新治疗方法。
克服药物发现中的长期技术挑战
2024年4月，ICR的科学家们开发了一种突破性的方法论进步，有望使结构生物学界受益。该团队开发了一种新的低温电子显微镜（cryo-EM）工作流程，提供了更高分辨率的图像，并缩短了图像生成的时间。生成的图像将帮助科学家更准确地确定蛋白质复合物的结构和相互作用。
cryo-EM可以通过快速将样本冷冻至低于-150°C，然后通过电子束从不同角度收集图像，揭示生物分子的详细结构。然而，图像的分辨率和生成时间限制了该技术的应用。
在ICR结构生物学DNA修复复合物研究小组组长Basil Greber博士的带领下，研究人员开发了一种改进的cryo-EM工作流程，分为两个阶段。他们首先使用成本较低且更易获得的cryo-EM仪器进行快速筛选，选择高潜力的样本。然后，他们使用冷场发射枪获取更高分辨率的图像。这种方法使团队能够实现以前仅在一个相似大小的蛋白质复合物上达到的高分辨率图像，每天还能确定超过12个结构，这是一个令人印象深刻的高数字。
在这个案例中，研究人员使用新技术确定了16个详细的蛋白质复合物结构，称为CAK，该复合物作为癌症药物的潜在靶点显示出前景。然而，研究团队认为，其他实验室的科学家可以将新方法应用于药物发现，支持多种下一代治疗药物的设计。
发现一种未满足需求癌症的新治疗方法
2024年4月，ICR研究人员共同领导的一项开创性工作展示了急性髓系白血病（AML）的一种新治疗方法的可行性，这是一种目前治疗选择有限的侵袭性血液癌症。
由ICR血液肿瘤学教授Kamil Kranc领导的团队研究了脯氨酰羟化酶（PHDs），这些酶通过靶向HIF蛋白进行降解，从而促进侵袭性AML。当氧气水平较低时，PHDs变得不活跃，科学家们此前利用这一点表明这些条件会导致HIF水平升高。
在这项研究中，研究团队成功地通过基因改造在小鼠中失活了PHDs，并在患者样本中使用现有的贫血药物实现了相同效果。在这两种情况下，PHD失活导致HIF水平升高，并阻止了白血病的发生或进展。研究团队随后在此基础上开发了一种新的第一类PHD抑制剂IOX5，通过选择性抑制PHDs阻止了AML的进展。他们还通过将其与现有的白血病药物维奈克拉联合使用进一步增强了IOX5的抗癌效果。
获得关于促进乳腺癌复发机制的重要见解
2024年3月，ICR乳腺癌研究部的科学家进行的早期研究揭示了表观遗传变化在乳腺癌复发中的作用。表观遗传变化会改变基因的功能而不改变身体的DNA代码。由ICR表观遗传可塑性教授Luca Magnani领导的团队发现，染色质（细胞中DNA的浓缩结构）中特定蛋白质的变化可以使雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞进入“休眠”状态，使其能够生存治疗。它们可以在多年后“苏醒”，导致难以治疗的复发。
这项工作始于伦敦帝国理工学院并在ICR的乳腺癌Now托比罗宾斯研究中心完成，显示激素治疗可以触发这些表观遗传变化。通过靶向一种称为G9a的酶，科学家们能够阻止这些变化，摧毁已经进入休眠状态的细胞，并防止其他细胞进入这种状态。这项工作可以支持开发新的治疗方法，防止乳腺癌在初次治疗后复发。
利用细胞自身的机制破坏关键癌症蛋白
2024年5月，ICR科学家成功使用了一种新的创新技术来破坏RIPK1，这是一种对乳腺癌细胞保持未被发现和生存至关重要的蛋白质。通过一种称为靶向蛋白降解的过程，这种技术——称为蛋白降解嵌合体（PROTAC）——消除了RIPK1，触发了一种特定形式的细胞死亡，激活免疫系统并使其对癌症警觉。一旦动员起来，免疫系统可以摧毁任何逃避治疗或对其产生耐药性的剩余癌细胞。
在使用小鼠模型进行的临床前研究中，ICR乳腺癌Now托比罗宾斯研究中心的科学家们，在Pascal Meier教授的领导下，与ICR癌症药物发现中心和蛋白质降解中心的同事合作，采用了一种新的杀死乳腺癌细胞的方法，有效地训练免疫系统识别它们，为患者提供更持久的疾病保护。这种方法可能对多种癌症类型有效，包括三阴性乳腺癌，这种癌症以其高复发率和特别难治性而闻名。
减少疾病复发的可能性及其相关焦虑，可以显著改善那些初次治疗成功的患者的生活质量。
一项“改变实践”的发现，可能使患者免于不必要的治疗
2024年5月，ICR前列腺肿瘤学教授Chris Parker和皇家马斯登的临床肿瘤学顾问是III期RADICALS-HD试验的首席研究员，该试验的发现可能改变某些前列腺癌患者的护理标准。
在试验中，科学家们评估了手术切除前列腺后，激素治疗与放疗联合使用的价值。共有1,480名低风险前列腺癌患者被随机分配到两组——第一组仅接受术后放疗，第二组接受激素治疗。
10年后，研究团队发现，第一组中有79%的人没有癌症扩散，而第二组中有80%的人没有癌症扩散。这一小差异可能是由于偶然性造成的，表明激素治疗对这一患者群体没有显著益处。这意味着复发风险较低的患者可以免于激素治疗，后者可能导致一系列副作用，包括勃起功能障碍和肌肉质量和骨密度的丧失。
识别先前未知的癌症驱动因素，可能有助于精确医学
2024年11月，对全基因组测序数据的大规模分析揭示了330个可能在驱动癌症中发挥作用的独特基因，其中74个是新发现的。该研究由ICR遗传学和流行病学部门主任Richard Houlston教授领导，使用了来自10,478名患者的35种癌症类型的数据。所有这些个体都参与了英国100,000基因组计划，该计划旨在提供一个信息库，帮助研究人员研究人类基因在各种疾病中的作用。
研究人员寻找突变与癌症类型之间的共同关联，以帮助他们识别可能的致病基因。他们能够检测到高达80%的已知驱动基因，证实了他们的方法的有效性。此外，他们在几种癌症类型中识别了新的癌症驱动基因，包括子宫癌、膀胱癌和结直肠癌。
重要的是，研究人员认为大约55%的患者的肿瘤可能含有可以预测其对某些治疗反应的突变。此外，他们估计15%的患者可能有资格接受针对已知致癌基因的当前批准的疗法，这些基因包括乳腺癌中的HER2和多种癌症中的KRAS。
因此，使用这项研究的信息和其他类似工作来指导诊断面板，可以帮助临床医生根据癌症的遗传特征确定最佳治疗方案。
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