摘要
背景：小球藻是一种单细胞绿藻，由于其富含生物活性化合物，目前是最受欢迎的藻类补充剂之一。小球藻广泛的宏量和微量营养素，包括叶绿素化合物和类胡萝卜素，被认为会影响与消化系统和神经系统相关的各种疾病。本综述的主要目的是批判性分析小球藻摄入对肠道微生物群和大脑功能的影响。
方法：作者对在PubMed、Web of Science和Scopus中发表的2009年至2026年英文同行评审文章进行了系统性回顾和叙述性综合（PROSPERO注册号CRD42024527705）。检索协议遵循PRISMA指南。主要结局指标包括肠道微生物组成、短链脂肪酸、脑源性神经营养因子和海马细胞密度等生理变量。次要结局通过神经行为测试和心理问卷进行评估。
结果：在识别的1333篇文章中，47项研究被认为符合条件，21项符合预定义标准并纳入本系统回顾。其中，10篇文章记录了小球藻干预对肠道微生物群的影响，11篇文章研究了与大脑功能相关的各种变量。大多数研究在动物模型中进行，仅有人体试验数量有限。19项研究（90%，主要是临床前研究）报告了小球藻消费、肠道微生物群调节以及与肠-脑轴相关的生理或神经行为标志物之间存在积极关联。
结论：小球藻消费可能调节肠道微生物群组成和功能，可能影响与大脑相关的生理过程。然而，现有文献缺乏同时解决肠道微生物群和大脑健康参数的研究，限制了对潜在生理机制的理解。
关键词：膳食补充剂；肠-脑轴；微藻；神经保护；功能性食品
1. 引言
小球藻是一种直径在2至10微米之间的球形或椭圆形单细胞绿藻，存在于海水和淡水环境中，属于绿藻纲[1,2,3,4]。它在全球范围内被商业化使用，特别是在亚洲，作为食物来源、膳食补充剂和替代医学[2,3,5]。在专门设施中培养小球藻代表了一种新型的CO2固定方法。这些培养物在需要最少土地面积的情况下有效封存CO2[4]，并可被视为植物源蛋白质的替代来源。
小球藻由广泛范围的生物活性物质[6]组成，包括多种微量和宏量营养素（表1），如碳水化合物、蛋白质、核酸、必需氨基酸、脂肪酸、维生素、矿物质和膳食纤维[3,7,8,9,10]。它还富含叶绿素和类胡萝卜素，包括β-胡萝卜素和叶黄素，以及酚类化合物（类黄酮）[3,7,10]。其中，蛋白质是小球藻细胞中的主要营养素，约占其干重的51-58%[10]。然而，小球藻的生化特征因不同物种和培养条件而异[4,10]。
小球藻给药的生物反应主要归因于其抗氧化和抗炎成分。这些关键生理效应支持额外的健康相关功能，包括抗高血压和抗动脉粥样硬化作用，以及降低高血糖和高胆固醇[2,3,5,9]。小球藻中发现的各种宏量和微量营养素可能在维持肠道环境及其微生物群平衡方面起关键作用[5]。肠道微生物群是居住在哺乳动物肠道中的微生物复杂群落，包括细菌、病毒、真菌、古菌和原生动物[12,13,14,15]。肠道微生物群的组成和活性高度动态，受各种外部因素的影响，包括体育活动、饮食习惯、生理年龄、环境条件和心理压力[12,15,16]。宿主的生活方式影响肠道微生物群，而肠道微生物群又直接影响宿主的各种生理过程。因此，宿主与其微生物群之间的和谐互动对于肠道和整体身体健康至关重要[13,14]。
在生理条件下，平衡的肠道微生物群有助于营养物质的消化和吸收、维生素合成、能量稳态以及宿主免疫系统的发育和成熟[13,14,15,16]。这种平衡由短链脂肪酸(SCFAs)、脂多糖(LPS)和胆汁酸等化合物维持[17]。通过这些化合物，肠道微生物群影响多个宿主器官，包括中枢神经系统[13,14,15,16]。肠道微生物群参与维持血脑屏障的结构完整性，以及中枢神经系统的神经发生、发育和神经传导[18]。神经元、肠道微生物群产生的代谢物以及先天免疫系统的成分共同介导肠道微生物群和大脑之间的双向通信，最终有助于维持宿主的神经健康[14,18,19]。相比之下，肠道微生物群失调已在多种神经病理状况中被观察到，包括抑郁症、慢性压力、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)[12,14]。
本综述旨在总结和批判性评估先前研究，探讨小球藻消费对肠道微生物群和大脑功能的影响。具体而言，指导本综述的研究问题是：与安慰剂或无治疗相比，小球藻补充是否会影响人类和啮齿动物的肠-脑轴结局？这个复杂的双向通信系统对于通过肠道微生物群落和中枢神经系统之间的相互作用维持胃肠道内的稳态至关重要[15]。这个生理连接网络包括自主神经系统和肠神经系统、迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、神经内分泌系统、免疫系统和各种代谢途径[15,16,18,19]。
2. 材料和方法
2.1. 综述设计和搜索策略
作者在PROSPERO数据库系统评价中进行了先验搜索，以确定本综述主题是否已被先前探索。未发现注册的协议；因此，本综述被注册为新的研究问题（注册号：CRD42024527705）。本系统评价与叙述性综合是根据系统评价的PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南进行的[20]。2026年1月1日至2026年4月30日，对三个电子数据库（MEDLINE via PubMed、ISI Web of Science和Scopus）进行了系统搜索，以捕获该领域最新的进展。搜索于2026年5月4日进行。使用的术语如下：((chlorella) AND (microbiota OR gut microbiota OR gut bacteria OR bacterial metabolites OR short-chain fatty acids OR SCFAs OR brain OR serotonin OR tryptophan OR dopamine OR neuroprotection OR neurodegenerative OR cognitive OR mental OR brain–gut axis OR gut–brain axis))。在所有三个数据库中，所有字段都被考虑。
2.2. 资格标准
只包括以英语发表的同行评审原创文章；不包括书籍章节、假设和会议出版物、信件、口头报告和综述文章。本综述旨在研究健康或不健康（任何类型的关联或不关联疾病）的成年成人人类、大鼠或小鼠，而其他动物物种或体外研究被排除。所有观察性、实验性和随机对照研究，评估任何小球藻制剂对肠道微生物群和大脑功能相关特征（作为主要或次要结局）与安慰剂相比的效果，以及评估小球藻作为辅助疗法效果的研究被纳入本综述，而生物量和工业研究被排除。还排除了关于患者、对照组、干预措施和结局数据不足的研究。研究问题根据PICO框架构建，将临床前人群（啮齿动物）与临床人群（人类）分开，以考虑转化异质性。纳入研究的PICOS标准列于表2中。
2.3. 数据提取和分析
两名作者(IG & OF)独立搜索数据库并评估文章。在文章的初步筛选中，根据纳入和排除标准评估标题和摘要。同样由这两名评审员独立并重复进行可能符合条件的文章的全文筛选。手动筛选相关文章的参考列表，以确保没有遗漏符合条件的出版物。关于文章资格的分歧通过与第三名作者(SRR)讨论解决。
使用Rayyan AI识别和删除重复文章，该工具还用于管理标题/摘要筛选。在仔细审查摘要后，如果文章包含关键词但未解决既定目标，则排除这些文章。还排除了在所选时间段之外和报告相同发现或过时结果的研究。
如果一篇文章被认为符合条件，则提取以下信息：第一作者姓名、出版年份、研究地点、小球藻组和对照组的参与者数量、试验设计、干预持续时间、每日剂量和小球藻类型、参与者的年龄和性别以及健康状况。为了防止遗漏相关文章，随后检查了纳入文章的参考列表。
2.4. 结局和质量评估
本系统评价的主要结局是小球藻对肠道微生物群和大脑生理状态的影响，使用经过验证的工具和指数进行评估，如微生物多样性、SCFAs、脑源性神经营养因子或海马细胞密度。次要结局包括与其他肠道微生物群和大脑相关的其他生理变量，如红细胞磷脂氢过氧化物(PHOOC)积累和神经行为评估结果。由于研究设计的相当大的异质性，包括人群（动物vs人类）、小球藻制剂、剂量和健康结局的差异，没有进行统计荟萃分析。在评估总体证据强度时也考虑了研究之间的异质性。
使用SYRCLE的风险偏倚工具[21]评估涉及啮齿动物的选定研究的质量。使用Cochrane风险偏倚2.0工具(RoB2)[22]评估涉及人类的选定研究的质量评估。三名作者(IG, OF和GS)分别评估了每项纳入研究的风险偏倚。分歧通过与第四名评审员(SRR)协商解决。基于对所有领域的评分，每项研究根据RoB2获得"高风险"、"有一些关注"或"低风险"的总体评分，而SYRCLE指南鼓励进行定性解释。
3. 结果
3.1. 研究的筛选和识别
相关出版物的选择如下：1. 相关来源可用性的识别；2. 检查以消除重复；3. 相关性评估：验证选定的研究是否与既定目标一致；4. 研究评估。
使用PRISMA2020[23]生成了展示研究选择过程的流程图（图1）。简而言之，我们的系统搜索产生了1333条记录，其中消除了449条重复记录。在剩余的记录中，837条在标题和摘要筛选阶段因与主题无关、基于不同动物物种的研究、综述文章或缺乏所考虑参数的数据而被排除。最后，仔细审查了47条记录（表S1），并将21条记录[1,2,3,6,8,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39]纳入综述。
3.2. 所选研究的特征
在本系统综述中分析了总共317只大鼠、360只小鼠和177名人类。六项研究涉及女性参与者[1,2,3,29,30,31]。三项研究涉及人类[2,3,31]，八项包括大鼠[6,8,25,26,30,32,36,39]，八项在小鼠上进行[1,24,27,29,33,34,35,37,38]。按结局分层，十项研究检查了肠道微生物群[2,6,24,25,26,27,28,35,37,38]，十一项专注于大脑健康[1,3,8,29,30,31,32,33,34,36,39]。小球藻补充主要在动物模型中以30至400 mg/kg/天的剂量使用，在人类中以1至8 g/天的剂量使用。八项研究的干预持续时间为1至6周[2,27,29,30,33,34,36,37]；十项研究包括6至12周的干预[3,6,24,25,26,28,31,35,38,39]；一项研究时间更长（70周）[1]；两项包括急性治疗（单次剂量）[8,32]。
3.3. 方法学质量和风险偏倚
风险偏倚评估总结在图2中。根据RoB2对涉及人类的研究质量评估，两项研究被评估为低风险偏倚[3,31]，而一项研究对偏倚有一些关注[2]。关于SYRCLE's，纳入本综述的研究在选择、流失和报告偏倚方面风险较低，而表现和检测显示出不确定或高风险偏倚。
鉴于大多数纳入的研究是在动物模型中进行的，没有应用正式的GRADE评估；因此，我们通过叙述性评价证据，权衡研究设计、偏倚风险、发现的一致性以及向人类的转化距离。在21项纳入研究中，90%报告了小球藻对肠道微生物群或与大脑相关的结局的有益影响，这在啮齿动物和人类数据中是一致的。选择、流失和报告偏倚通常较低，而在大多数动物研究中，表现和检测偏倚不确定或高。由于临床前研究中阳性发现的主导地位，加上人类试验数量少，无法排除发表偏倚，这引发了选择性报告的可能性。
综合起来，证据是一致的，小球藻在调节肠-脑轴方面具有一些生物学合理性。然而，制剂和结果测量的异质性使跨研究比较变得困难，在得出临床推论之前，需要进行充分有力的人类随机对照试验。
3.4. 小球藻对肠道微生物群的影响
已对小球藻摄入对肠道微生物群的影响进行了10项研究，其中9项在动物模型中进行（表3），1项在人类参与者中进行[2]。一些研究使用了小球藻提取物，如乙醇提取物[6,26]或特定分离的成分，包括各种多糖[24,25]，而其他研究使用了完整的小球藻制剂[2,27,28,35,37,38]。大多数评估小球藻补充对肠道微生物群影响的试验使用了代谢组学分析、盲肠内容物的16S rRNA测序或临床生化指数与盲肠微生物群组成之间的相关性分析。
我们的综述表明，尽管存在内在异质性，但微生物群测定的核心方法在本质上基本可比，因为它们依赖于高通量测序，而不是传统的基于培养或低分辨率的分子方法。所选研究一致使用高通量测序确定分类学谱。大多数使用Illumina MiSeq平台[2,24,27,28,35]，而其他研究使用Ion S5或IonS5™XL系统[6,25]。关于基因组目标，大多数研究集中在V3-V4高变区域[6,24,25,27,35]，这被广泛认为是提供肠道群落结构平衡视图的金标准。变化包括针对V4区域[28]、V1-V2[2]或V4-V5[24,38]。此外，最近的一项研究纳入了通过DNA组装（MEGAHIT）的宏基因组学（鸟枪法宏基因组学）[37]，允许进行物种水平和功能注释，超出了16S测序的分辨率。通过气相色谱(GC)与火焰离子化检测(FID)进行的靶向SCFA分析评估了功能活性[24,38]。高级研究通过使用LC-MS（Triple TOF）或CE-TOFMS的非靶向代谢组学补充了这一点，以捕获更广泛的二羧酸和类脂代谢物谱[2,37]。
小球藻pyrenoidosa在高脂饮食(HFD)下的雄性小鼠和大鼠中给药增强了肠道微生物组的α多样性，反映了细菌物种丰富度的增加，并恢复了β多样性，表明群落结构的改善[24,25,26]。几项研究报告了厚壁菌门/拟杆菌门比例的降低，这是肠道微生态失衡的标志[6,24,26,28]。Nishimoto等人[2]观察到人类粪便样本中各种二羧酸水平升高，并发现厚壁菌门中的Ruminiclostridium_9属和拟杆菌门中的Butyricimonas与升高丁酸和丙酸之间存在相关性，这是消化功能良好的公认指标。此外，小鼠模型[38]和目前唯一可用的人类研究[2]的证据表明，基线粪便丙酸水平低的个体在小球藻消费后丙酸水平增加。小球藻pyrenoidosa恢复了HFD诱导的失调并调节了肠道细菌酶、转录因子和代谢途径（AMPKα、ACC、HMG-CoA、CPT1、SREBP-1c、PPARγ），这些途径参与SCFAs和次级胆汁酸的代谢[24,25,38]。Kopp等人[35]证明小球藻vulgaris降低了脂多糖的转位和血浆内毒素水平。组织病理学和生化分析进一步表明，小球藻摄入增强了粪便总胆汁酸(TBAs)[25,26]和SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）[24,38]的代谢，同时上调AMPKα并下调ACC、SREBP-1c和HMG-CoA的表达。因此，小球藻补充可能通过肠道微生物代谢影响宿主的生物途径，产生抗炎效果等健康益处，并促进整体健康[38]。
在小球藻给药后，观察到特定细菌类群的不同反应。在厚壁菌门中，乳酸杆菌属和Turicibacter属显示要么减少[6]要么增加[25]，具体取决于实验条件，而Ruminococcus属[6,25,26]和Oscillibacter属持续增加[6]。相反，Blautia属[6]和Lachnospira属[25,26]在小球藻给药后数量减少。在拟杆菌门中，小球藻补充增加了Bacteroides属和Alistipes属的种群[26,37]。其他与益生菌相关的分类群也增加，包括放线菌门（Bifidobacterium属[28]）、疣微菌门（Akkermansia属[6,27]）和变形菌门（Parasutterella属[6]）。Guo等人[28]研究了表达中性粒细胞肽1（NP-1）的小球藻ellipsoidea制剂的效果，报告了放线菌门和芽孢杆菌纲中革兰氏阴性梭菌和革兰氏阳性乳酸菌的数量增加，这些是肠道微生物群组成的关键调节因子。
总体而言，这些研究一致观察到肠道微生物群组成的有利改变，有效恢复微生物平衡，并可能影响如肥胖和高脂血症[24,25,26]、高胆固醇血症[24,25,26]或高血糖[2,6,27]等疾病。
3.5. 小球藻对大脑的影响
在本综述中，我们将"大脑健康"定义为神经系统的完整性维护，包括生化平衡、结构保存和功能/行为表现。已对小球藻消费对大脑功能和心理障碍的影响进行了11项研究，其中9项在动物模型中进行（表4），2项在人类参与者中进行（表5）。其中一项研究检查了小球藻pyrenoidosa肽（CPPs）[33]，另一项专注于多糖[34]。其余九项使用了完整的小球藻生物质[1,3,8,29,30,31,32,36,39]。与大脑功能相关的生理和行为变量包括血清素、多巴胺和脑源性神经营养因子（BDNF）水平、强迫游泳测试（FST）、莫里斯水迷宫（MWM）测试和慢性不可预测的轻度压力（CUMS）等。
小球藻补充已被证明可减轻与抑郁症相关的身体和认知表现[3,8,30]，以及与人类和啮齿动物焦虑相关的行为变量[3,29]，表明其可能具有抗抑郁作用。这些发现与观察到的应激诱导的HPA轴激活减少一致，表现为促肾上腺皮质激素（ACTH）反应降低[8]。这可能为小球藻与焦虑和抑郁症状缓解之间的联系提供机制解释。
小球藻补充还被报告可增强短期记忆[32,33,39]和认知功能[1,34]。小球藻摄入在帕金森病（PD）小鼠模型中显示有效改善运动迟缓并防止纹状体多巴胺及其代谢物的耗竭，从而增加酪氨酸羟化酶水平[34]。同样，Wang等人[33]报告了空间认知和学习记忆的改善，以及在Aβ1-42诱导的AD小鼠模型中海马CA1和CA3区域细胞丢失的恢复，尽管海马中BDNF-TrkB-CREB信号通路的激活未被观察到[36]。这些神经保护作用进一步得到了Radi等人的支持[39]，他们证明小球藻对AD诱导的小鼠模型具有强大的神经保护作用，表现为p-Tau和Beta-淀粉样蛋白水平降低，BDNF表达增加，以及海马变性的减弱。值得注意的是，Radi等人[39]报告的BDNF上调与Wang等人[33]观察到的BDNF-TrkB-CREB通路激活缺失形成对比，表明小球藻可能根据使用的模型或治疗条件通过不同机制调节BDNF。神经化学研究显示了小球藻的区域特异性效应，包括海马中血清素含量增加[32]和DAL101脑中激活星形胶质细胞数量减少[1]。在人类中，红细胞磷脂氢过氧化物（PLOOH）积累减少[31]以及抑郁和焦虑行为模式的改善[3]也有描述。这些发现为小球藻在老年痴呆症治疗中的潜在治疗应用提供了可能的科学依据。
在大多数综述的研究中[1,3,8,29,30,31,32,33,34,39]，小球藻或其成分的给药增强了大脑中的生化和神经行为参数。这包括炎症标志物的调节，这些标志物与神经炎症、认知缺陷和脑组织损伤相关。
4. 讨论
本综述总结了关于小球藻消费与肠道微生物群组成和大脑功能之间关系的当前证据。重要的是，现有文献主要来自临床前研究，相对较少的人类研究可用，特别是那些解决肠-脑相互作用的研究。
肠-脑轴代表了一个持续的双向通信网络，涉及直接神经通路（迷走神经、肠神经系统和脊神经），以及通过系统循环的内分泌（HPA轴和肠道激素）和免疫（细胞因子介导）信号[40]。微生物群相对丰度和多样性的变化以及微生物代谢物谱的变化与广泛的神经和精神疾病相关，包括PD、AD和重度抑郁症[41,42]。事实上，"精神益生菌"这一术语最近出现，用于描述针对精神健康的微生物干预，突显了肠-脑轴作为治疗靶点日益增长的兴趣[43]。尽管这些生理系统密切相关，但缺乏同时解决小球藻在肠道微生物群组成和大脑功能中作用的研究，这削弱了本综述中证据的整体强度。
肠道微生物群对于维持正常生理功能至关重要，饮食作为肠道微生物群与宿主健康之间动态关系的关键调节剂[44]。成人肠道微生物群表现出显著的可塑性，能够快速适应饮食变化并支持人类饮食的多样性[45]。小球藻补充已被证明，主要在动物研究中，增强微生物衍生的SCFAs的生物合成[24,25,38]，这些SCFAs已被报告可逆转无菌小鼠中慢性压力的行为和生理效应[46]。增加的丁酸产生与血管性痴呆模型中认知缺陷的缓解相关[47]。此外，SCFA产生细菌的定植降低了血脑屏障的通透性，突显了SCFAs在屏障完整性中的作用[48]。
据报道，膳食小球藻补充降低了厚壁菌门/拟杆菌门比例，这是由厚壁菌门丰度减少和拟杆菌门种群同时增加驱动的，这在体外和体内研究中均有观察[6,24,49]。小鼠和人类肠道中约90%的细菌属于拟杆菌门和厚壁菌门[50]。这一比例在宿主代谢中起着关键作用，因为厚壁菌门拥有增强能量吸收的碳水化合物转运蛋白，而拟杆菌门产生促进膳食碳水化合物分解的酶[51]。较低比例的厚壁菌门和较高比例的拟杆菌门与包括AD和老年人认知障碍在内的神经和心理健康状况相关[52,53]。在小鼠肠道中，放线菌门、变形菌门、放线菌、梭菌和柔膜菌的其他门种群也因小球藻补充而改变[52,53]。小球藻pyrenoidosa提取物的给药在较低分类水平上诱导了变化，如增加细菌属Alistipes、Prevotella、Alloprevotella、Ruminococcus和Parasutterella以及Erysipelotrichaceae类，同时减少了Turicibacter、Lachnospira、Lactobacillus和Blautia[6,25]。
关于这些微生物群调节效应，小球藻在任何生理系统中的生物活性，特别是对肠-脑轴的影响，严格取决于其生物活性成分在胃肠道通过过程中的生物可及性和稳定性。小球藻刚性的微纤维素细胞壁代表消化的主要障碍；如果没有在摄入前进行适当的机械或酶细胞壁破坏，细胞内蛋白质、类胡萝卜素和脂质会困在基质中，大幅减少在上胃肠道中的释放。细胞破坏方法可以通过改变其消化后的生物可及性来影响蛋白质消化率[54]，更广泛地说，影响沿胃肠道其他生物活性化合物从细胞基质中的稳定性和释放[55]。支持这些结果，Chen等人[56]证明微藻多糖在小肠中不被消化，因此可以直接进入结肠并被肠道微生物群利用，使其可用于微生物生物转化。一致地，Bañares等人[57]证明小球藻vulgaris可以在结肠发酵过程中增加SCFA的产生，使用结合INFOGEST静态消化模型与体外结肠发酵的顺序方法，这可能部分解释了归因于这种微藻的微生物群调节特性。
除了对肠道微生物群组成的影响外，越来越多的临床前研究检验了小球藻对大脑健康的影响，取得了显著发现，如缓解压力、焦虑和抑郁症状，以及改善认知功能[8,29]。压力可以显著破坏不同生命阶段的肠道微生物群-脑轴稳态[58]。情绪压力源激活多个脑区，由c-Fos等即刻早期基因的表达指示[8]。在游泳强迫测试（SFT）前一天急性给药小球藻vulgaris显著减弱了测试后外周和中枢HPA轴反应，证明小球藻在减轻急性压力源对大脑影响方面的有效性[8]。此外，小球藻与狮鬃菇（Hericium erinaceus）结合使用时表现出协同效应，导致在开阔场测试（OFT）中在中心区域花费的时间增加，在SFT中减少不动性[59]。小球藻vulgaris的这种效果可能与其通过调节肠道微生物群对色氨酸代谢和血清素系统的影响有关[60]。虽然临床前行为测试（如SFT、MWM）为小球藻的神经生物学效应提供了宝贵见解，但它们不能外推到临床人类结果。这些模型作为潜在生理变化的代理，而不是人类神经精神障碍的直接临床等同物。在人类中，小球藻vulgaris减轻了抑郁症状[3]，这是最普遍的精神障碍和全球致残的主要原因[61]。值得注意的是，即使是少量小球藻（0.2 mL浓缩提取物）也能提高BDNF水平，突显其缓解抑郁症状的潜力[59]。然而，支持这些神经行为效应的人类证据仍然有限且不确定。
随着阿尔茨海默病（AD）相关痴呆患病率预计到2050年将增加两倍，迫切需要开发减轻其影响的策略[62]。在神经退行性疾病模型中神经保护作用的证据仅限于动物研究，目前缺乏人类转化数据。小球藻sorokiniana的脂质提取物的急性口服给药改善了大鼠的记忆表现，伴有海马中去甲肾上腺素和血清素水平的显著增加，特别是在海马沟穿通路径相关细胞中[32]。海马沟在空间记忆和非空间物体感知中起关键作用[63]。
小球藻补充还减弱了线粒体醛脱氢酶2活性缺乏的转基因小鼠（DAL101）中空间记忆和学习的下降，如通过新物体识别测试中预防与年龄相关的识别记忆损伤所证明[1]。此外，小球藻减少了DAL101小鼠海马CA1区域中反应性星形胶质细胞的数量，从而限制了神经元损伤[1]。小球藻pyrenoidosa的短肽改善了空间认知和学习记忆，海马CA1-CA3区域的细胞丢失率降低[33]。这些效应可能对AD具有治疗相关性，可能通过抗炎和抗淀粉样蛋白活性介导，通过体外减少淀粉样蛋白前体蛋白和tau神经纤维缠结得到证明[33]。
小球藻含有高水平的类胡萝卜素，包括虾青素，可能通过抑制细胞凋亡、减轻线粒体功能障碍和减少过量活性氧（ROS）的产生，对神经退行性疾病提供神经保护作用[64]。本综述的发现突显了小球藻摄入可能减轻氧化应激并支持神经退行性疾病中神经元健康。小球藻pyrenoidosa在体内对小鼠MPTP诱导的神经毒性PD模型中的多巴胺能神经元显示出神经保护作用，可能是通过抑制由活化小胶质细胞产生的促炎介质，从而防止黑质纹状体通路中的多巴胺能细胞丢失[34]。这些发现主要基于实验模型，其转化为人类神经疾病仍有待确定。
小球藻是叶黄素的丰富来源[65]，这是一种已知具有抗氧化特性的类胡萝卜素，可保护人类红细胞。小球藻补充减少了人类红细胞膜中PLOOH的积累并增加了血浆叶黄素水平[31]，表明其消费可能有助于维持正常的红细胞功能并预防人类老年痴呆症。红细胞膜中PLOOH水平升高会损害包括O2向大脑输送在内的气体交换，这与认知能力下降相关[66]。先前的研究报告称，痴呆患者（包括AD患者）的红细胞中PLOOH积累较高，表现出过度氧化的红细胞[66,67]。
肠道屏障在分离肠道微生物生态系统与其肠道相关免疫系统方面起着关键作用，尽管它们彼此接近[68]。由饮食引起的免疫介质释放到系统循环中，称为代谢性内毒素血症，可以触发包括大脑在内的各种器官的免疫激活[69]。局部免疫激活可能增加上皮紧密连接的通透性，进一步损害肠道屏障[40]。这种低度免疫激活与某些形式的抑郁症和包括AD和PD在内的神经退行性疾病的病理生理学相关[40]。仅在临床前研究中证明，小球藻vulgaris的补充通过促进淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性增强免疫细胞功能[70]；有一些证据指向其多糖的有益效果[71]，但不是其omega-3脂肪酸[72]。小球藻vulgaris还可能通过诱导内源性细胞因子产生直接影响骨髓（骨髓刺激）[73]，提供对压力后骨髓抑制的预防[74]。小球藻pyrenoidosa衍生的多糖作为免疫系统和大脑之间通信的抗炎介质，有助于减少PD相关症状[34]。
在人类中，尽管证据仅限于少数研究，小球藻消费与抗氧化[7]、抗炎[75]和免疫刺激效应相关，导致细胞因子产生（IFN-γ、IL-1α、TNF-α）和自然杀伤（NK）细胞活性增加[9]。这些发现表明小球藻可能通过调节免疫系统增强系统生理。值得注意的是，很少有人类研究同时评估肠道微生物群和神经学结局。
微藻及其生物活性化合物的神经保护作用的潜在机制尚不完全清楚[76]。肠道上皮感觉细胞和神经系统之间的神经连接促进双向信号传递，可能将肠道微生物群和大脑功能联系起来[77]。微藻化合物通过抗氧化活性、增强胆碱能功能以及抑制AD大脑中β-淀粉样蛋白聚集和神经元损伤来发挥神经保护作用[76]。这些机制突显了氧化应激在包括AD在内的神经退行性疾病开始和进展中的核心作用。从小球藻衍生的类胡萝卜素中，虾青素已被证明能有效穿过血脑屏障并充当强效自由基清除剂[78]。小球藻还证明了在铅暴露的大鼠中减轻氧化脑损伤的有效性，增强了酶抗氧化剂（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶）和非酶抗氧化剂（谷胱甘肽），同时降低了丙二醛水平[79]。同样，在遭受萘诱导氧化应激的白化大鼠中，小球藻vulgaris的自由基清除特性得到了证实[80]。
解释小球藻神经学效应的关键因素是研究中使用的制剂的异质性。完整生物质干预主要通过纤维和完整营养素的协同作用发挥其效果，促进微生物群的益生元样变化[2,35,38]。相比之下，水提取物（富含小球藻生长因子和肽）和乙醇提取物（浓缩脂溶性抗氧化剂如叶黄素）绕过了微藻刚性纤维素细胞壁的消化挑战[6,30,39]。这些浓缩部分通常比完整粉末产生更直接的CNS生化变化（如神经递质水平或氧化应激标志物）[32,39]。例如，富含多糖的馏分特别与肠道免疫受体的激活相关[33,34]，而肽和脂质可能发挥更直接的神经保护作用[32,33,36]。
物种间剂量可比性也值得注意。动物研究以300-600 mg/kg/天或作为总饮食的15%给予小球藻，当使用异速缩放转换时，产生与临床研究中使用的1.8-8 g/天范围基本一致的人类等效剂量。虽然直接外推受到物种间胃肠道生理和代谢差异的限制，但这些数据表明临床前剂量可能适用于人类饮食。未来试验中剂量方案的标准化和报告对于建立临床应用的有效剂量范围至关重要。
与剂量标准化并行，用于评估微生物群组成的分析方法代表了另一个需要仔细考虑的关键因素。所汇编的文献中的研究依赖于基本相似的分析平台，并一致使用高通量测序来确定分类学谱。然而，靶向高变区域（如V3-V4与V1-V2）和DNA提取试剂盒的变化已知会引入分类学偏差，特别是影响某些厚壁菌门（如厚壁菌）等刚性革兰氏阳性菌的扩增。虽然广泛变化（如厚壁菌门/拟杆菌门比例）在平台间保持可比性，但物种水平鉴定在使用宏基因组学的研究中通常更为稳健[37]。此外，几项研究依靠PICRUSt、PICRUSt2或Tax4Fun等计算工具，基于16S数据预测代谢途径（如SCFA生物合成或胆汁酸代谢）[24,38]。虽然这些提供了高层次见解，但当通过GC或LC-MS直接代谢物测量证实解释时，其解释最为可靠，正如本综述中包含的较新文献所示[37,38]。
研究间的相当大的异质性——包括人群（人类vs动物）、小球藻制剂、剂量和健康结局测量的差异——削弱了发现的可靠性和普遍性。这种变异性使直接比较变得困难，并阻止了任何关于因果关系的明确结论。特别是，临床前模型的主导地位加上人类试验的稀缺性，进一步削弱了证据的整体强度。
未来方向
旨在调节肠道微生物组的饮食干预代表了增强心理健康的一个极具前景的途径。然而，为了从轶事证据过渡到临床应用，未来对小球藻的研究必须优先考虑生物质生产的标准化。培养条件（自养vs异养）和细胞壁破坏方法的变化显著影响神经活性化合物的生物利用度，突显了统一质量控制框架的必要性。此外，必须验证特定的肠-脑生物标志物，如粪便SCFAs和血浆中色氨酸及其代谢物（犬尿氨酸途径）的量化，以建立小球藻摄入与CNS调节之间的因果联系。最后，虽然临床前数据令人鼓舞，但需要大规模、长期（>6个月）的双盲临床试验。这些研究应关注多样化人群，探索基线微生物群组成（肠型）如何影响小球藻作为功能性食品在维持认知功能和预防神经炎症方面的功效。关键研究优先事项：
- 优先事项1：开发标准化的小球藻加工技术，确保一致的生物活性谱。
- 优先事项2：在人类干预试验中纵向监测神经炎症标志物（IL-6、TNF-α）。
- 优先事项3：评估小球藻多糖与特定益生菌株之间的协同效应。
尽管存在这些限制，越来越多的体内证据支持肠道微生物组作为各种CNS过程以及心理和神经精神障碍发展中的促成因素的作用。在此背景下，像其他微藻一样，小球藻可被视为多种生物活性化合物的宝贵来源，这些化合物可能通过直接影响CNS和通过调节肠道微生物群的间接作用来促进大脑健康。除了作为高质量植物蛋白的替代膳食来源的既定潜力外，小球藻还值得进一步研究其生物活性成分的健康促进特性。对这些化合物的进一步研究可能使小球藻，甚至可能其他微藻，成为支持认知功能和整体大脑健康的重要功能性食品。
5. 结论
当前证据表明，小球藻有潜力通过与肠道微生物群、免疫反应和神经保护机制的调节相关联，有益地影响肠道和大脑健康。然而，目前的文献主要基于动物研究，只有少数人类试验。因此，这些发现的临床相关性应谨慎解释。
当前数据表明，小球藻补充与增强微生物多样性和短链脂肪酸产生相关，同时减少脂多糖水平。这些微生物变化可能与改善的肠道屏障完整性和减少的炎症相关，这反过来被认为通过免疫、内分泌和迷走神经信号通路影响肠-脑通信。
需要进一步精心设计的临床和机制研究，以阐明这些途径并解耦小球藻诱导的微生物群调节与神经学结局之间观察到的联系的因果机制。综合方法结合微生物组、代谢组学和神经功能评估对于确定这些相关交互是否转化为人类有意义的健康结局至关重要。
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