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凌晨3点，手机收到紧急提示音。你的连续血糖监测器(CGM)——一种实时追踪血糖水平的传感器——即将失效。你将其静音试图重新入睡，但你知道第二天早晨将面临更换CGM的痛苦仪式：首先，缓慢而仔细地撕下旧设备，留下受刺激的皮肤；接着，在手臂上饱受摧残的区域寻找新位置，按下施用器，"咔"的一声——弹簧针头将另一根发丝般细的导线刺入皮下。有时只是尖锐的刺痛，但有时这种钝痛会持续数小时，像瘀伤一样敏感。
对于约30万加拿大1型糖尿病患者而言，监测血糖并非可选项。每餐、每次锻炼、每晚睡眠都需要仔细计算血糖水平。如果血糖过低，颤抖和出汗可能导致意识丧失，若不及时治疗甚至会致命。如果血糖过高，糖分水平可能引发危及生命的状况，使血液呈酸性。平均而言，1型糖尿病患者每天需要做出约180个决定来调节身体胰腺无法自动控制的血糖。
连续血糖监测器(CGM)于1999年首次获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，但直到2017年才在加拿大获得许可，它对糖尿病患者的生活产生了深远影响。然而，它只能揭示人体数据的一小部分。
马哈拉·普迪内亲身体验过这个问题——她家族中有糖尿病史，她目睹了患有2型糖尿病的母亲如何应对通过针刺和血液测试监测血糖的现实。无针监测血液中流动物质的挑战一直难以解决。聪明且资金充足的团队曾花费大量时间研究这个问题。苹果公司已投入数亿美元试图将其智能手表整合血糖监测功能。谷歌曾设计一种测量泪液中葡萄糖的隐形眼镜，但最终放弃了该项目。
但滑铁卢大学电气与计算机工程副教授马哈拉·普迪内和汉密尔顿麦克马斯特大学工程物理学教授莱拉·索莱马尼认为他们已经破解了这一难题。普迪内和索莱马尼将十多年的研发成果结合在一起，创造出了名为Aptalyzer的无痛可穿戴设备，该设备能够实时追踪人体内的分子。除了葡萄糖外，她们表示这项发明还能追踪酮体（胰岛素水平的重要指标）和心脏肌钙蛋白（当心脏受损时出现在血液中的一种蛋白质，是心脏病发作的关键标志）。这对搭档已创立公司Aptec Health，将这项技术推向市场。
![马哈拉·普迪内手持她共同创造的Aptalyzer，这是一种可实时追踪体内分子（从葡萄糖到酮体再到心脏肌钙蛋白，即心脏病发作的关键标志物）的可穿戴设备。(Angelica Marie Sanchez/滑铁卢大学)]
对于生活在1型糖尿病中的人来说，这款设备的意义颇为诗意，因为加拿大在糖尿病研究方面有着深厚的传承。正是在普迪内和索莱马尼初次相遇的多伦多大学校园，弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)、查尔斯·贝斯特(Charles Best)、詹姆斯·科利普(James Collip)和约翰·麦克劳德(John Macleod)于1921年首次发现并提纯了胰岛素。班廷和他的团队每人以一美元的价格出售了专利，因为他们无意从中获利。一个世纪后，糖尿病护理已成为现代医学中更具商业掠夺性的行业之一，包括指控胰岛素价格虚高和假冒CGM设备。如今，或许同一个国家能帮助恢复这一原始承诺。
对普迪内和索莱马尼而言，葡萄糖、酮体和肌钙蛋白只是开始。索莱马尼表示，与详细的血液测试类似，他们的设备有潜力追踪一整套生物标志物和健康数据，并实时传送到你的手机上。它可能对健康管理产生广泛而深远的影响，不仅针对糖尿病患者和心脏病风险人群，还适用于需要持续监测健康状况的任何人，例如运动员，甚至可能是未来前往火星太空任务的宇航员团队。
现在的问题是如何通过监管障碍、人体试验和筹款的缓慢过程，将该设备交到加拿大人手中。这是一个普迪内和索莱马尼整个职业生涯都在为之准备的挑战，甚至在她们意识到之前就已经开始了。
![该设备的微针长度不到一毫米，与目前连续血糖监测器中使用的三到四毫米针头形成对比。(Angelica Marie Sanchez/滑铁卢大学)]
在伊朗长大的普迪内原本不打算成为工程师。"我一直想当医生，"她说。但她的家人希望她学习工程，于是她获得了德黑兰大学电气工程学士和硕士学位。2012年，普迪内找到变通方法来到加拿大攻读博士学位。"我主要寻找将技术用于医疗应用的实验室，"她说。
她在多伦多大学获得博士学位，在特德·萨金特(Ted Sargent)和莎娜·凯利(Shana Kelley)领导的研究小组工作，这是一对以纳米技术和诊断研究闻名的夫妻档研究者。在那里，普迪内建造了"芯片实验室"设备，这些拇指大小的工具在微型尺度上复制了完整实验室对血液样本的操作，将流体通过比人类头发还细的通道，以识别和捕获循环肿瘤细胞。目标是肿瘤学诊断中最困难的问题之一：在患者样本中数十亿正常血细胞中找到单个癌细胞而不破坏它。她所学的是如何从人体液体中的微小生物信号在微型设备中进行检测。
索莱马尼几年前曾在同一实验室工作，并被邀请回来说说她的学术道路。普迪内记得那次演讲。"莱拉是我的榜样，"她略带粉丝般的笑声说，"我一直在看她的论文来构建我的博士项目，但那是我们第一次见面。"
同样出生于伊朗的索莱马尼于1990年代移民加拿大。在高等教育方面，她面临与普迪内不同的困境：选择的瘫痪。"我不知道想做什么。我喜欢化学，喜欢生物学，喜欢所有科学，"她说。她的家人建议工程学将打开最多大门，然后她可以弄清楚方向。索莱马尼进入蒙特利尔麦吉尔大学，随后前往洛杉矶南加州大学学习电气工程。攻读博士学位时，她于2006年加入多伦多的萨金特和凯利研究小组，探索使用纳米材料进行快速诊断。她的时机恰到好处；"生物纳米"时代正在 gaining momentum。"在生物纳米领域，无论你是化学家、生物学家还是工程师，"索莱马尼说，"每个人都有位置。"
![该贴片由一种称为水凝胶的柔韧材料制成，柔软灵活，同时又足够坚固可以穿透皮肤。(Stef and Ethan / Be Giant)]
索莱马尼于2011年作为助理教授加入麦克马斯特大学。她的道路于2016年再次与普迪内交汇，当时索莱马尼和她的导师计划在费城的Pittcon（分析研究和实验室科学的Coachella）发表演讲。大约一周前，导师不得不退出，于是邀请当时在加利福尼亚斯坦福大学从事胰岛素监测博士后项目的普迪内代替。"我有机会更深入地与马哈拉相处，"索莱马尼说。她记得那是波斯新年，她们在市场闲逛——她知道她希望他们一起工作，但不确定如何实现。
几年后，普迪内回到加拿大，在滑铁卢大学创立IDEATION（早期疾病意识和转化应用集成设备）实验室。考虑到母亲的情况，普迪内希望创造一种可用于实验室和医院之外的东西，对个人层面产生影响。她的团队开始开发一种微针贴片，用于持续监测葡萄糖和酮体（身体分解脂肪获取能量时产生的酸）。为了实现无痛，他们必须重新发明从皮肤下方收集数据的方式。
在放大的照片中，贴片的尖刺表面看起来像是潜伏在海洋与白色沙滩交界处岩石中的海胆近亲，其尖端耐心等待着毁掉你的假期。事实上，整个设备只有指甲大小，微针长度不到一毫米，与目前CGM中使用的三到四毫米针头相比微不足道。由一种柔韧材料水凝胶制成，"它们与皮肤非常兼容，"普迪内说，"不像连续血糖监测器目前使用的实心针头。"
水凝胶柔软灵活，同时又足够坚固可以穿透皮肤。一旦水凝胶微针无痛刺穿皮肤表面，它们就会吸收下方的组织间液。将组织间液视为细胞漂浮在其中的浴水。它充满血液中的营养物质，如葡萄糖、盐、钾和镁，以及更复杂的分子如氨基酸、脂肪酸和酶——生命的基石。这种组织间液充满关于你身体的关键数据，本质上是通常需要血液分析才能提取的同类数据。
这项研究引起了Breakthrough T1D（全球顶级1型糖尿病研究资助机构之一）的注意，特别是其对酮体监测的应用。Breakthrough T1D加拿大分支机构研究合作与项目国家主任拉拉·格林(Lara Green)说，酮体已成为流行生酮饮食中的热门词汇，这种饮食主要摄入脂肪和蛋白质，说服身体燃烧脂肪而非葡萄糖。但这让酮体听起来完全无害。
"酮体对没有糖尿病的人不危险，因为身体会补偿，"格林说。然而，对1型糖尿病患者而言，过量酮体可能引发糖尿病酮症酸中毒，这是一种迅速加剧且危及生命的并发症，会使血液呈酸性，Breakthrough T1D的护士临床医生兼医疗事务国家经理凯瑟琳·古莱-德洛姆(Catherine Goulet-Delorme)说。
这是一种可能导致患者进入重症监护的连锁状况。"情况很快就会变得可怕，"格林补充说，"糖尿病酮症酸中毒会让你住院——可能是ICU，可能是昏迷，可能是死亡。"
目前，加拿大市场上没有连续酮体监测器。1型糖尿病患者必须进行血液或尿液测试。古莱-德洛姆说，酮体血液测试并未被医疗保健从业者广泛开具，而且你的体内酮体水平与尿液测试可追踪的水平之间可能存在危险的延迟。因此，格林说，普迪内对组合葡萄糖和酮体监测器的研究，且是无痛的，标志着令人兴奋的发展。Breakthrough T1D向普迪内及其研究团队提供了超过130万美元的资金用于开发该设备。（去年，他们又额外提供了19.9万美元，专门用于提高设备与现有自动胰岛素输送系统无缝工作的能力。）
然而，对普迪内而言，酮体只是一个开始，是对急需改善生活质量人群的概念证明。普迪内希望继续进行更复杂的测量——蛋白质、激素、炎症标志物，甚至体内治疗药物水平——这些分子缺乏CGM目前可用于追踪葡萄糖的便利酶。
要做到这一点，她需要索莱马尼和她的实验室。
索莱马尼一直在研究适配体生物传感平台，适配体是能够比酶结合更广泛目标的合成分子。她还帮助麦克马斯特研究人员将研究想法商业化——包括共同创立开发抗菌塑料薄膜的上市公司FendX Technologies——因此她知道如何将想法推向市场。
2021年，索莱马尼和普迪内将她们的世界融合在一起。加拿大航天局刚刚启动深空医疗挑战赛，呼吁创新者为偏远社区开发诊断和检测解决方案，并在未来为长期太空任务（如前往火星）的机组人员开发解决方案。"这是一个行动的机会，"索莱马尼说。
她们的提案是结合普迪内团队的微针技术和索莱马尼实验室的生物传感平台，监测肌钙蛋白（心脏病发作标志物）的升高。目前，肌钙蛋白水平通过抽血测量，目前的护理标准要求在60分钟内完成，这在拥挤的急诊室中难以实现。延误可能危及生命。普迪内和索莱马尼因创建连续监测器的想法获得3万美元奖金，该监测器可供宇航员或偏远社区中难以获得紧急医疗服务的人佩戴。
这标志着她们的首个合作项目。几年后，2024年，她们创立了Aptec Health。
![马哈拉·普迪内目睹了患有2型糖尿病的母亲如何应对通过针刺和血液测试监测血糖的现实。(Angelica Marie Sanchez/滑铁卢大学)]
索莱马尼说，在这个故事中没有"灵光一现"的时刻，只有多年的辛勤工作、漫长的夜晚和在滑铁卢和汉密尔顿之间的来回奔波。还有兼容性：普迪内和索莱马尼是她们优势的总和。
"我非常钦佩马哈拉的一点是她的创造力，"索莱马尼说，"她有这些伟大的大想法，非常有抱负，而我更像是关注细节——我们如何做到？我认为我们在这方面互补。"对普迪内而言，索莱马尼仍然是带来创业经验的鼓舞人心的榜样。
今年3月，索莱马尼和普迪内发表了一篇论文，使她们一直在构建的未来感觉触手可及：该论文宣布她们的Aptalyzer贴片已成功在活体动物中实时追踪上升和下降的肌钙蛋白水平。这既是顶点也是一个开始——因为将技术推向市场的下一步可能是最困难的。
诊断咨询集团的安迪·斯图尔特(Andy Stewart)十年来一直与全球诊断技术公司合作，正在为Aptec Health的商业化战略提供咨询。他说，索莱马尼和普迪内面前的旅程有着相当脚本化的结局：她们要么筹集数亿美元，要么被收购，要么停止存在。"这就是它的本质，"斯图尔特说。
资金是一个重大挑战。天使投资者和风险资本目前被人工智能的霓虹光芒所吸引。还有高监管负担。Aptec正在关注加拿大国内的卫生部批准和美国的FDA批准。
"[糖尿病和心脏病]是两个高度监管的环境，"斯图尔特说，"就她们目前所处的位置而言，有一段漫长的融资旅程要为完成设计开发、进入验证和临床试验所需的工作付费。"很少有医疗技术设备能走出这个山谷，特别是在加拿大。
然而，斯图尔特对这对搭档迄今为止所做的一切印象深刻，愿意继续支持她们。两位研究人员共有12年的拨款资金、大量知识产权、一个平台、良好数据和经验。她们都是加拿大研究主席——普迪内是健康监测生物纳米设备二级研究员，索莱马尼是微型化 biomedical devices一级研究员——这表明了高质量的同行评审认可。"我告诉她们，'不要告诉别人你们是初创企业，'"斯图尔特说，"[她们]比许多同类初创企业领先得多。"
在与投资者的早期通话中，斯图尔特不得不介入确保人们没有忽略索莱马尼和普迪内的资历和丰富经验。"她们只是轻描淡写地跳过自己，直接进入技术，"他说，"这些是非常谦虚、善于表达且功能多样的女性。"
有时，斯图尔特的兴奋会溢出，仿佛他忍不住预测月球射击实现的未来。不仅是肌钙蛋白、酮体和葡萄糖。甚至不只是蛋白质等大而复杂的分子。"想象一种智能创可贴，能检测是否有坏细菌，如果有，就给你一点抗生素，"他说，"这种检测和递送的概念是开创性的。"
人们可以佩戴这些贴片数天，这引发了关于持久性的另一场对话。这是一个大梦想——而美国伊丽莎白·霍姆斯(Elizabeth Holmes)臭名昭著的Theranos欺诈可能会吓跑一些投资者对可穿戴血液分析设备的讨论。但如果成功，Aptalyzer可能产生惊人的数据量，是人们以前拥有的10000倍，斯图尔特说。"你将拥有一个个人AI助手，将为你的整体健康和福祉梳理这些数据。"
![顾问安迪·斯图尔特表示，如果成功，Aptalyzer可能产生比人们以前拥有的多10000倍的惊人数据量。(Stef and Ethan / Be Giant)]
就像班廷、贝斯特及其团队之前的胰岛素发现一样，CGM改变了糖尿病患者的一切。它减轻了不断检查血糖带来的心理负担。它将每日血液穿刺减少为每次更换CGM时不适但可管理的针刺感。它拯救了生命。对糖尿病患者而言，Aptalyzer是下一步，提供疼痛缓解和酮体监测的关键补充。但项目中涉及的每个人都认识到应用可以走多远，特别是普迪内和索莱马尼。
当她们直面前方的挑战、与她们竞争的科技巨头和需要说服的投资者时，她们毫不畏惧。她们对核心技术充满信心。对她们而言，这始终是关于解决看似无法解决的问题。"我们有独特的东西，"索莱马尼说，"我们认为我们可以做别人做不到的事情。"
安德鲁·西尔(Andrew Seale)是一位独立记者，探索人类与技术的交叉点以及它如何塑造我们。他曾为《The Walrus》、《环球邮报》(The Globe and Mail)、《The Logic》和《加拿大商业》(Canadian Business)等出版物撰稿。他居住在爱德华王子县。
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