可能拯救你的视力和心脏的分子

The molecule that might save your sight—and your heart

修复胆固醇代谢问题可能有助于减缓或预防一种常见的与年龄相关的视力丧失原因，这是圣路易斯华盛顿大学医学院（WashU Medicine）一项新研究在小鼠实验中的发现。图中显示的是小鼠眼中视网膜上皮细胞的颜色染色图像，这些细胞是年龄相关性黄斑变性进展过程中最先死亡的细胞。（图片来源：Tim Lee）

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究确定了一种可能的方法来减缓或阻止年龄相关性黄斑变性的进展，这种疾病是50岁以上人群失明的主要原因之一。WashU Medicine的研究人员及其国际合作者将胆固醇代谢问题与这种视力丧失联系起来，这或许有助于解释黄斑变性和心血管疾病之间的关联，这两种疾病都随着年龄增长而恶化。

这项使用人类血浆样本和小鼠黄斑变性模型的新发现表明，增加血液中一种名为载脂蛋白M（ApoM）的分子数量可以修复导致眼睛和其他器官细胞损伤的胆固醇处理问题。通过各种方法上调ApoM可能成为治疗年龄相关性黄斑变性以及由类似功能失调的胆固醇处理引发的一些心力衰竭类型的新策略。

该研究于6月24日发表在《自然通讯》杂志上。

“我们的研究指出了一个可能解决重大未满足临床需求的方法，”资深作者、眼科和视觉科学Paul A. Cibis杰出教授Rajendra S. Apte博士说道。“目前减少进一步视力丧失几率的疗法仅限于黄斑变性的最晚期阶段，并且不能逆转疾病。我们的研究结果表明，开发提高ApoM水平的治疗方法可以治疗甚至预防疾病，从而在人们衰老时保护他们的视力。”

Apte指出，在黄斑变性中，医生可以在眼底检查时看到富含胆固醇的沉积物。在早期阶段，视力可能仍然正常，但这些沉积物会增加炎症和其他损害过程，最终导致中心视力逐渐丧失。在最常见的“干性”黄斑变性中，视网膜中央部分的细胞可能会受损，导致一种称为地理萎缩的神经退行性疾病，这与阿尔茨海默病等脑部疾病中的情况相似。干性黄斑变性可能发展为“湿性”黄斑变性，其中异常血管生长会损害视力。

地理萎缩和湿性黄斑变性是伴有视力丧失的疾病的晚期形式。尽管有一些针对晚期疾病的批准疗法可用，但在这一阶段疾病进程本身是不可逆的。

眼部疾病和心力衰竭的共同罪魁祸首

近年来有证据表明，ApoM可以作为一种保护性分子，具有已知的抗炎作用和维持健康胆固醇代谢的功能。基于这一点，Apte和共同资深作者、医学助理教授Ali Javaheri博士有兴趣评估随着年龄降低的ApoM水平是否参与了多种老化疾病根源处的功能失调胆固醇代谢，包括黄斑变性和心脏病。他们发现，黄斑变性患者血液中循环的ApoM水平低于健康对照组。而Javaheri（一位WashU Medicine的心脏病专家）过去的工作表明，各种类型的心力衰竭患者血液中的ApoM水平也较低。

这项研究表明，ApoM是“好胆固醇”途径中的关键成分，可以通过肝脏清除体内的多余胆固醇——即那种往往驱动炎症的坏胆固醇。

Apte和Javaheri的研究表明，当ApoM水平低时，视网膜和心肌细胞无法正确代谢胆固醇沉积，很难清除这些积累的脂质。当这些脂质堆积时，会导致炎症和细胞损伤。

为了观察他们是否可以逆转低ApoM带来的有害影响，研究人员通过基因修饰或从其他小鼠转移血浆来增加黄斑变性小鼠模型中的ApoM水平。结果显示，这些小鼠的视网膜健康有所改善，视网膜感光细胞功能增强，胆固醇沉积的积累减少。研究人员进一步发现证据表明，ApoM触发了一个信号通路，在称为溶酶体的细胞区室中分解胆固醇，这些溶酶体以在处理细胞废物方面发挥重要作用而闻名。

研究人员还发现，ApoM必须与一种名为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的分子结合才能在小鼠中获得ApoM治疗的有益效果。

Apte和Javaheri正在与Mobius Scientific合作，这是一家WashU初创公司，致力于利用关于ApoM在黄斑变性中作用的知识来开发治疗或预防该疾病的新方法。Apte和Javaheri与WashU的技术管理办公室（OTM）合作，在2022年创立了Mobius Scientific。

这些发现也可能对将来在心力衰竭患者中提高ApoM的干预措施产生影响。

“这次合作令人兴奋的一点是意识到视网膜色素上皮细胞和心肌细胞之间的联系，它们都容易受到低ApoM的影响，”Javeheri说道。“ApoM和S1P之间的相互作用可能在调节两种细胞类型的胆固醇代谢中起作用。我们期待探索增加ApoM的策略，这可能有助于眼睛和心脏随着时间推移维持健康的胆固醇代谢，并抵御两种主要的老年疾病。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持，资助编号为R01 EY019287、P30 EY02687、1T32GM1397740-1、K08HL138262、1R01HL155344、P30DK020579和P30DK056341；Jeffrey T. Fort创新基金；Starr基金会AMD研究基金；Siteman视网膜研究基金；Research to Prevent Blindness/美国黄斑变性基金会针对年龄相关性黄斑变性的创新研究方法催化剂奖；Carl Marshall和Mildred Almen Reeves基金会；圣路易斯视网膜协会研究基金；华盛顿大学基因组技术访问中心的试点项目资助；Research to Prevent Blindness向圣路易斯华盛顿大学医学院John F. Hardesty眼科和视觉科学系提供的非限制性资助；玻璃体视网膜手术基金会奖学金，编号VGR0023118；圣路易斯华盛顿大学和圣路易斯儿童医院儿童发现研究所，资助编号MC-FR-2020-919；Longer Life基金会；以及奥地利科学基金，资助编号SFB 10.55776/F73。

Apte和Javaheri拥有由华盛顿大学授权给Mobius Scientific的知识产权申请。Apte目前是Mobius Scientific的首席科学官，两人均在公司的顾问委员会任职。

(全文结束)