狗、数据与破解衰老的驱动力

Dogs, data and the drive to decode aging

新研究绘制狗的衰老标记并探讨干细胞疗法，引发对其转化相关性和严谨性的讨论

随着衰老科学研究越来越依赖能够反映人类衰老复杂性的模型，研究人员开始转向我们最亲近的非人类伙伴——不是为了安慰，而是为了清晰的答案。近日，一篇发表在《通讯生物学》（Communications Biology）上的新研究结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学，构建了一个多层次的狗衰老图谱，研究了免疫细胞衰老以及一种新型干细胞疗法对不同年龄犬只的影响[1]。

论文通过对外周血单核细胞进行单细胞RNA测序，并结合血清代谢组学和干细胞建模，追踪了19只四种不同品种狗的全身和细胞层面的衰老特征。研究结果揭示了九个保守的CD8+ T细胞衰老标记，并鉴定出两种代谢物——Penitrem A和UDP-N-乙酰葡萄糖胺——作为个体和细胞层面可靠的衰老标志物。这些发现不仅仅是物种特异性的奇观，它们还为狗作为人类衰老高度相关的模型提供了更多支持，尤其是在免疫系统衰退、代谢重编程以及寻找具有临床意义的生物标志物方面。

Longevity.Technology: 令人欣慰的是，人类最好的朋友不仅与我们共享家园和习惯，还共享着分子水平的衰老特征。这项多组学深入研究狗的衰老过程，不仅仅是一次转化生物学的练习，它更是一个及时的提醒：伴侣犬以其加速的寿命和与人类重叠的免疫代谢轨迹，不仅是人类健康研究的可爱替代品，可能是我们最具实用性的模型之一。跨物种中保守的CD8+ T细胞标记的发现尤其令人满意——并非因为它令人惊讶，而是因为它为领域内不断增长的共识增添了分量：免疫系统的衰退是生物衰老最可靠的标志之一，也许随着时间推移，也是最容易解决的问题之一。

同样引人注目的是代谢组学映射，揭示了UDP-N-乙酰葡萄糖胺和Penitrem A作为衰老的双重哨兵——既存在于全身也存在于细胞层面——仿佛衰老不经意间在现场留下了指纹。这一发现的优雅之处令人钦佩。尽管狗不会很快取代小鼠在监管流程中的地位，但它们的价值恰恰在于其“混乱”——品种、活动、环境和饮食等现实变量比无菌动物实验室中的任何东西都更接近我们的情况。这篇论文适时地提醒我们，可能需要重新思考我们的“金标准”模型；有时，合适的研究伙伴有四条腿，还能教会我们一些新技巧。

免疫衰老与代谢漂移

研究人员在狗的血液中确定了九种随年龄显著变化的细胞类型，包括多种T细胞和髓系细胞群体。其中四种显示出与人类数据一致的衰老模式，特别是CD8+ T细胞，携带了九种保守的衰老标记——其中五种是线粒体基因，表明能量代谢是共同的衰退驱动因素[1]。

血清代谢组学分析揭示了51种与年龄相关的代谢物，其中UDP-N-乙酰葡萄糖胺和Penitrem A在间充质干细胞（MSCs）和血清样本中均呈现增加趋势[1]。这些分子在体外诱导了典型的细胞衰老特征——β-半乳糖苷酶升高、线粒体膜电位降低，p16和p53表达上调。

为了提供一个实用框架，作者提出了一种多层衰老评估系统——整合血常规、生化和代谢组学——作为监测生物年龄和治疗反应的工具。这一体系与当前呼吁在人类长寿医学中开发可扩展的、真实世界的诊断工具相吻合。

基因编辑干细胞受到审视

本研究中有12只狗接受了间充质干细胞治疗——其中一部分经过改造以过表达NMNAT1，这是一种在NAD+生物合成中起关键作用的酶——作为一种干预手段。根据作者的说法，这种治疗改善了与肝肾功能相关的生化指标，恢复了免疫平衡，并似乎减少了血液中与衰老相关的代谢特征[1]。

基于代谢组学的评分系统显示，虽然未修饰的MSCs减缓了与衰老相关的变化，但NMNAT1增强型细胞实现了关键指标的部分逆转，包括抑制Penitrem A和UDP-N-乙酰葡萄糖胺[1]。

然而，并非所有人都对这些主张感到信服。华盛顿大学病理学教授、狗衰老项目联合主任Matt Kaeberlein博士告诉我们，发现与年龄和/或健康相关的新型生物标志物是有用的，原因有几个。

“首先，这些生物标志物可以为我们提供关于衰老过程潜在生物学机制的信息。其次，如果它们稳健且可重复，它们可以用来预测哪些干预措施可能对寿命和健康寿命产生益处，比其他方式更快，并且能够在个体水平上实现。”

然而，他对研究结果的应用范围表示担忧。

“这项研究的结果被夸大了，”Kaeberlein告诉Longevity.Technology。“尤其是摘要中‘证明间充质干细胞，特别是那些过表达NMNAT1的干细胞，可以延缓或逆转狗的衰老’的说法是错误的。仅仅因为一小部分生物标志物恢复到年轻动物的水平，并不能证明——甚至强烈支持——衰老已经被延缓或逆转的观点，除非能验证组织、器官和整个动物健康的改善。”

“即使如此，要声称衰老已被逆转，必须证明大多数——最好是所有——衰老表型都已逆转。坦率地说，在这种情况下同行评审过程失败了，就像最近在其他高知名度论文中经常发生的一样，这样的说法对整个领域都是有害的。”

狗作为转化代理

尽管存在上述警告，Kaeberlein仍然是衰老科学中伴侣动物的坚定倡导者。

“伴侣犬——以及其他伴侣动物——在衰老科学中作为转化模型具有巨大潜力，”他告诉我们。“它们可以为我们提供关于人类衰老机制以及干预措施、环境因素和遗传变异的信息，这些因素可能影响人类的健康寿命和寿命。”

“由于伴侣犬的衰老速度大约是人类的7到10倍，因此可以在比人类所需时间短7到10倍的时间内确定哪些干预措施最有效地延长健康寿命和寿命。”

凭借共享的环境、自发的疾病特征和遗传多样性，狗比传统实验动物提供了更现实——尽管更混乱——的人类衰老模型。它们在纵向试验中的纳入，例如狗衰老项目，已经开始为环境暴露、遗传变异和干预反应提供见解。

那么问题不在于狗在衰老研究中是否有用，而在于如何最好地解读它们提供的数据。转化雄心必须与分析严谨性相匹配。伴侣动物确实可以帮助我们更清楚地描绘衰老的轮廓，但我们必须抵制将早期信号误认为终点的诱惑。

[1] https://link.springer.com/article/10.1038/s42003-025-08333-z

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