心律失常——一种心跳过快、过慢或不规则的疾病——影响着全球数百万人。目前，心律失常通常使用起搏器来调节心律，但传统起搏器需要侵入性手术植入和心脏内导线，存在感染和组织损伤的风险。作为替代方案，由麻省理工学院和南加州大学牵头的研究合作开发了一种非侵入式起搏器，它像贴纸一样贴在胸部，使用超声波刺激心脏。
"超声波提供了深层组织穿透、空间聚焦和非侵入性递送的独特组合，"来自南加州大学的第一作者陈功解释道。然而，以往基于超声波的心脏起搏方法缺乏可靠性或需要使用微气泡。在这项新研究中，陈功及其合作者采用了一种称为声遗传学的技术，通过基因改造使心脏细胞对超声波的敏感性提高。一旦暴露在超声波下，这些经过改造的细胞会触发离子通道的开启，让钙离子进入，从而信号细胞收缩和跳动。
"我们主要的动机是解决传统起搏器的局限性，同时保持对心律的精确控制，"陈功表示。
研究团队首先在体外检查了超声波是否能调节经过声遗传学改造的人类心肌细胞。超声波刺激导致近四分之三的改造细胞与超声波同步跳动。相比之下，未经改造的细胞则没有表现出这种行为。重要的是，超声波暴露并未影响细胞的炎症、心肌损伤或氧化应激生物标志物的表达，证明了这种方法的安全性。
非侵入式超声波起搏器
研究人员设计了一种基于声遗传学的非侵入式超声波起搏器，能够实现实时成像和可引导的刺激，并在《自然生物医学工程》杂志上描述了该设备。这个邮票大小的设备通过生物粘合界面贴在皮肤上，包含一个64通道相控阵换能器，以及数据采集、无线传输和电源模块。
为了评估这种原型设备是否能在经过声遗传学改造的大鼠身上实现非侵入式心脏起搏，他们将设备贴在大鼠胸部，并通过胸壁向心脏施加超声波刺激。
在2 MPa的声压和40 ms的脉冲持续时间下，该设备将大鼠的心率从240提高到360-540次/分钟，更高的脉冲重复频率导致心率增加。停止超声波刺激后，心脏恢复到自然心律。在没有基因改造的对照组大鼠中，该设备无法有效控制心率。
研究团队证明，该设备能够以小于1毫米的空间精度电控引导超声波束焦点，从而能够靶向心脏的不同区域，实现特定腔室的起搏。该设备还成功治疗了在改造大鼠中诱导的心律失常，将其心率恢复到正常水平。相比之下，对对照组大鼠的超声波刺激无法有效治疗其心律失常。
"这项工作的主要目标是超越概念验证性刺激，展示一种可穿戴系统，能够真正支持日常使用，"南加州大学的研究组负责人周启发解释道。"目前的原型将成像、刺激、无线通信和电池供电操作集成到一个可穿戴格式中。"
临床潜力
对于未来的临床应用，该设备需要能够自动检测佩戴者的心率、定位心腔并提供刺激。为了实现这一点，研究人员使用了基于云的、人工智能驱动的成像反馈回路，该回路确定心率和刺激坐标，并引导超声波束到目标位置。
为了测试其在人体规模应用中的可行性，他们评估了该设备的声能穿透能力。通过在猪心脏上进行模拟和实验（在多层组织下方），他们证实即使经过组织衰减，该设备仍能向人的心脏传递足够的超声波压力（约2 MPa），以在临床上相关的心脏起搏部位实现刺激。
研究团队还评估了该设备方法的生物安全性，发现传递的超声波能量保持在批准的安全限值以下，在刺激期间和之后产生的热效应最小。他们还证实，声遗传学改造在大鼠中没有引起脱靶效应、免疫反应或病理变化。
"从长远来看，我们对将声遗传学应用于人类持乐观态度，"来自麻省理工学院的合著者陆庚席解释道。"声遗传学不同于基因编辑——它不旨在重写患者的DNA序列，而是使靶细胞暂时或可控地表达对超声波有反应的蛋白质。同时，仍需要广泛的临床验证来确立安全性和长期有效性。"
研究团队现在正专注于该技术的临床转化和验证，包括改进基因传递策略、在更大的动物模型中验证系统，以及开发结合实时生理传感和自适应刺激的闭环控制方法。还有许多工程工作要做，例如设备微型化，以及改进电池寿命、皮肤耦合和运动鲁棒性。
"对于心脏起搏，我们设想该技术的最终目标是成为长期植入式起搏器的永久替代品，"来自麻省理工学院的赵轩和告诉《Physics World》。"更广泛地说，我们有兴趣将超声波驱动的生物电子医学扩展到心脏起搏以外的其他器官和治疗应用，其中非侵入性、空间精确的调节可能具有临床影响。"
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