心房颤动（AF）是最常见的心上性心律失常，也是中风和全身性栓塞的主要原因。在心房颤动中，左心耳（LAA）是血栓形成的主要部位。根据现行指南，对于血栓栓塞风险升高的患者，建议使用口服抗凝（OAC）治疗。由于安全性优势，目前新型口服抗凝药（NOACs）优于维生素K拮抗剂（VKAs）。然而，尽管接受了最佳抗凝治疗，仍有一部分患者会出现左心耳血栓，这一临床情况在现行指南中未得到解决。包括我们自己的队列分析在内的近期回顾性研究表明，修改抗血栓治疗方案可能有助于改善这些病例中的血栓溶解。然而，目前尚无前瞻性试验定义最佳策略。本小型综述总结了现有证据，强调了当前实践的局限性，并为这一被忽视的临床困境提出未来研究方向。
引言
心房颤动（AF）是全球最普遍的持续性心上性心律失常，与中风和全身性血栓栓塞风险增加密切相关。在非瓣膜性AF中，超过90%的血栓源自左心耳（LAA），使其成为栓塞事件的主要来源。左心耳血栓（LAAT）的存在是中风和全身性血栓栓塞的独立预测因子，并且是节律控制策略，包括电复律和导管消融的禁忌症。当前国际指南推荐对AF患者进行口服抗凝（OAC）治疗，其依据是CHA₂DS₂-VASc临床卒中风险评分。
文献综述
LAA血栓的患病率和当前治疗的局限性
尽管NOAC治疗能有效降低AF患者的中风风险，但LAAT仍可在部分患者中发生。NOAC抵抗性LAAT定义为：在适当剂量调整（考虑年龄、体重和肾功能）的抗凝治疗≥3周后，血栓仍然存在。
一项涵盖14,653名AF患者的大规模荟萃分析显示，约3%的患者在接受最佳OAC治疗后仍存在持续性LAAT。维生素K拮抗剂（VKA）治疗组与NOAC治疗组之间的左心耳血栓患病率没有差异。非阵发性AF患者的血栓患病率比阵发性AF患者高出4倍（OR=4.81）。这些病例代表了一个独特的临床亚群，但现行指南并未提供针对其管理的具体建议。在实践中，治疗决策往往基于医生经验而非证据。
LAA血栓的诊断
经食管超声心动图（TEE）仍是LAAT检测的金标准，具有高敏感性和特异性，且无需使用电离辐射或碘化造影剂。实时多普勒有助于测量血流速度并区分其他LAA发现，如自发性超声对比（SEC）和淤血。TEE的主要局限性在于需要进行食管插管，通常需要镇静以减少患者不适。
替代性影像学方法，包括心内超声心动图（ICE）和心脏计算机断层扫描（CT）正被越来越多地应用。心脏CT血管造影（CTA）是一种广泛使用的无创方法，可用于排除LAAT并提供导管消融前的解剖学定位。然而，它存在不可忽视的辐射暴露风险和造影剂相关不良事件风险。此外，CTA的阳性预测价值被认为是可变的。为提高特异性，已实施延迟扫描协议，以减少与血流缓慢相关的假阳性结果。
ICE是一种日益常用的术中影像学方法，特别是在左心房消融的背景下。虽然主要用于提高手术安全性和指导房间隔穿刺，但ICE也显示出高敏感性，可用于排除LAAT，可能无需进行术前TEE。然而，图像质量和诊断准确性高度依赖于操作者，导管位置不当可能导致血栓漏诊。此外，ICE导管为一次性使用，相关成本较高。尽管在电生理学实践中广泛使用，但ICE不被视为LAAT检测的一线诊断工具。
影像学检查建议在未完成至少三周有效OAC治疗的患者进行电复律（ECV）或导管消融（CA）前进行。尽管与手术相关的脑血管事件发生率相对较低，但大多数电生理中心会对充分抗凝的患者也进行常规LAA影像学检查，以最大限度地降低残留血栓栓塞风险。
现行指南允许对已接受至少三周充分抗凝治疗的患者不进行TEE而直接进行ECV。这一建议得到了ENSURE-AF试验数据的支持，该试验表明在充分抗凝的患者中，无论是否进行术前TEE，中风发生率相似。然而，需要注意的是，该试验并非专门设计用于评估LAAT的患病率，或评估术前LAA影像学在高风险个体中的作用。
LAA血栓的管理策略
VKAs和NOACs治疗均已被证明在溶解LAAT方面有效。使用目标INR为2-3的长期VKA治疗，或应用12周的标准剂量依度沙班治疗，均实现了高血栓溶解率。然而，这些研究排除了先前接受OAC治疗的患者。在最近的一项回顾性分析中，Kolakowski等人评估了尽管接受OAC治疗但仍出现LAAT的AF患者。他们收集了来自181个治疗周期的129名患者的数据。管理策略分为四类：切换至具有不同作用机制的抗凝药、在同一类药物内切换、启动联合治疗，或不作任何更改继续当前治疗方案。他们发现，与不改变治疗相比，对基础OAC治疗的任何修改均显著提高了LAAT溶解率。然而，没有特定的修改策略被证明更优。重要的是，该队列中只有57.4%的患者先前接受过NOAC治疗，其余患者则使用VKA。
我们的研究团队进行了一项回顾性观察性研究，通过专注于尽管使用最佳NOAC但仍出现LAAT的AF患者，为这一问题提供了进一步见解。在筛选的9,547名患者中，我们确定了536名具有实质性LAAT的患者。其中，179名符合纳入标准，120名患者有随访影像学资料。患者中位年龄为69岁（62-74岁）。所有患者均接受了至少3周的NOAC治疗，剂量根据当前指南基于年龄、体重和肾功能进行调整。
管理策略包括切换至另一种NOAC、转换为VKA、启动抗血小板治疗，或继续当前抗凝治疗方案。在索引TEE后，82%患者的抗血栓治疗进行了修改。41%患者切换至另一种NOAC，最常见的是达比加群（69%），其次是阿哌沙班（24%）、利伐沙班（6%）和依度沙班（2%）。30%患者转换为VKA，11%患者的原始治疗仅增加抗血小板治疗，18%患者继续使用原始NOAC治疗。
在左心耳血栓诊断后中位65天（44-95天）进行的随访影像学检查显示，77%的患者观察到LAAT溶解。重要的是，抗凝治疗的修改与LAAT溶解之间观察到显著关联。这表明，与维持基础治疗方案相比，调整抗凝策略可能提供临床优势。此外，在选定患者中，转换为VKA治疗似乎是一种合理的方法。
现实世界中的管理策略与当前证据相当吻合。根据最近发表的一项EHRA调查，当临床医生面对NOAC抵抗性LAAT时，最常见的策略包括切换至不同的NOAC或转换为VKA。此外，左心耳封堵术也被考虑作为这些患者的超适应症治疗选项。对于因其他指征接受心脏手术的患者，左心耳切除术可能为持续性LAAT提供潜在的治疗替代方案。
讨论
对于AF患者，LAAT的存在构成了重大的治疗挑战，特别是当其在遵循指南推荐的NOAC治疗情况下仍发生时。在这种情况下，必须推迟节律控制策略，临床医生面临有限的证据来指导下一步行动。
近期研究越来越多地支持将节律控制作为AF管理的首选治疗策略，因其具有长期临床益处。然而，LAAT的存在将治疗选择限制为仅控制心率。
对OAC治疗有抵抗的LAAT并不少见，在VKAs和NOACs治疗下均有描述。在这项荟萃分析中，非阵发性AF和CHA₂DS₂-VASc评分≥3与抗凝治疗的AF患者中LAAT患病率较高相关。此外，接受ECV的患者比接受CA的患者更可能出现LAAT。在另一项观察性研究中，CHA₂DS₂-VASc评分≥3和肥胖被确定为抗凝治疗最佳情况下LAAT的独立预测因子。然而，尽管有效抗凝，血栓形成的精确机制仍不明确。
VKAs和NOACs治疗均已被证明在溶解LAAT方面有效。然而，大多数先前研究集中于未接受过OAC治疗的患者，排除了在索引TEE时已接受最佳NOAC治疗的患者。
如上所述，来自观察性研究的新数据表明，在这种情况下，对抗凝治疗的任何修改都可能提供临床益处。Kolakowski等人报告称，OAC治疗的任何改变都导致了血栓溶解。与这些发现一致，我们专注于NOAC抵抗性LAAT的研究也显示，通过治疗修改获得了更高的血栓溶解率，其中转换为VKA在我们的队列中被证明最有效。
尽管目前对于NOAC抵抗性LAAT尚无明确建议，但欧洲心脏病学会的最新指南涉及了在最佳NOAC治疗下仍发生中风的问题。在这一人群中，指南不建议更换不同的NOAC或加用抗血小板药物来预防复发性中风。这似乎与包括我们最近发现在内的LAAT患者观察性研究结果相矛盾。然而，直接评估LAAT可能是评估所选抗血栓策略有效性的更敏感方法。
结论
左心耳血栓仍然是AF中血栓栓塞事件的强有力独立预测因子。尽管OAC治疗对于预防中风和溶解LAAT既安全又有效，但即使在充分抗凝的情况下，仍可能发生血栓形成。在这种情况下，临床决策特别具有挑战性，因为目前尚无针对NOAC抵抗性LAAT管理的明确循证指南。
观察性数据表明，在充分NOAC治疗下持续存在的LAAT应促使重新评估抗凝治疗，并考虑修改治疗方案。需要前瞻性研究来确认这些观察结果并为循证建议提供依据。最终，改善这一高风险亚群的管理可能使在AF中更安全地实施节律控制策略成为可能。
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