重复注射血管紧张素原靶向药物并未比单次剂量更能降低血压
2026年3月28日
路易斯安那州新奥尔良——根据II期KARDINAL试验的结果，对于已在服用两种或以上降压药物但仍血压控制不佳的患者，与单次剂量相比，月度注射新型药物托拉马森（Tonlamarsen，商品名Kardigan）能更有效地降低血浆血管紧张素原(AGT)水平。但在20周的观察期内，重复给药并未带来更大的血压降低效果。
克利夫兰诊所基金会Luke J. Laffin医学博士（俄亥俄州）今日在美国心脏病学会(ACC)2026科学会议上公布了这些结果。
[会议演示] ACC 2026
KARDINAL：托拉马森在血压控制不佳患者中的有效性和安全性
Laffin在最新突破性研究发布会前告诉记者，托拉马森"能抑制肝脏血管紧张素原的产生"。"我们知道，对于服用零到一种药物的患者，血管紧张素原(AGT)抑制可以降低血压。然而，对于正在服用多种药物（包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）的患者，还需要更多数据。"
AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中产生所有肽类的前体。
美国心脏协会前主席、2025年美国高血压指南编写委员会主席Daniel W. Jones医学博士（密西西比大学，杰克逊维尔）提醒，KARDINAL是一项II期试验，代表了对托拉马森研究的早期阶段。
他通过电子邮件告诉TCTMD："现在判断这种药物如何以及是否能纳入高血压临床管理还为时过早。与一些其他研究中的药物类似，它可能提供定期注射药物的潜力，而不是每日口服以提高依从性。当治疗计划更容易遵循时，患者更可能坚持治疗；因此，定期注射可能比记住每天服药更受欢迎。"
据TCTMD报道，还有几种其他药物正在被探索作为治疗难治性高血压这一棘手问题的解决方案。
Zilebesiran（Alnylam制药公司生产）是一种小干扰RNA制剂，与托拉马森一样，靶向AGT的产生，在KARDIA-2试验中已显示出前景。Lorundrostat（Mineralys Therapeutics公司生产）则采用了不同的方法，这是一种在Advance-HTN试验中研究的新型醛固酮合成酶抑制剂。另一种醛固酮合成酶抑制剂baxdrostat（CinCor Pharma公司生产）在II期HALO试验中未能显示出比安慰剂更好的效果，但在BrigHTN试验中曾有积极结果。此外，还有aprocitentan（Tryvio；Idorsia制药公司生产），这是一种内皮素受体拮抗剂，已于2024年获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗血压控制不佳的高血压。
KARDINAL试验
KARDINAL试验纳入了那些尽管已经接受两种到五种降压药物治疗，但诊室收缩压仍大于135 mm Hg的成年患者。超过80%的患者正在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。所有患者的估算肾小球滤过率(eGFR)均大于30 mL/min/1.73 m²。
随机患者的平均年龄为61岁，59%为女性，33%患有糖尿病，11%的eGFR > 60 mL/min/1.73 m²，49%为黑人。
该研究包括三个阶段：首先是一个4周的安慰剂导入期(n = 279)，随后是一个4周的活性导入期，在此期间患者(n = 206)接受单次皮下注射90毫克托拉马森。在经过这8周后，参与者(n = 198)被随机分配接受额外四次托拉马森剂量或匹配的安慰剂，持续16周。
KARDINAL有两个主要终点：从基线到第20周的血浆AGT变化和诊室测量的收缩压水平变化。
在安慰剂导入期前，平均诊室血压为147/90 mm Hg，导入期后为147/89 mm Hg。在活性导入期后，平均血压为140/87 mm Hg。在首次托拉马森剂量后20周，单剂量组(-6.7 mm Hg；95%置信区间-9.8至-3.5)和月度剂量组(-6.7 mm Hg；95%置信区间-9.8至-3.6；P = 0.97)的诊室收缩压最小二乘(LS)平均变化几乎相同。
在血浆AGT方面，月度给药显示出优势。到第20周，单次托拉马森剂量组患者的LS平均百分比变化为-23.0%(95%置信区间-27.8至-18.2%)，而月度给药组为-67.2%(95%置信区间-71.9至-62.4%)(P < 0.0001)。
严重不良事件在单剂量组中发生率为2.1%，在月度剂量组中为5.0%，后者还经历了更多的注射部位反应。有一名接受月度托拉马森治疗的患者死亡，但现场调查人员认为该死亡与研究药物无关。
新的靶点？
研究者在论文中指出："基于核酸的治疗药物通过减少肝脏AGT合成，代表了一种调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的新方法，这类药物具有持久性且不依赖于每日服药。肝脏AGT抑制针对循环AGT的主要来源，可能在给药间隔期间对AGT的下游产物（如血管紧张素II）提供更持续的减少。"
然而，研究者表示，KARDINAL未能明确回答针对AGT是否最终能为已经服用多种降压药物的患者带来更低的血压。考虑到该药物的消除半衰期在2到4周之间，单次托拉马森剂量后20周仍持续抑制AGT是出乎意料的。
baxdrostat的BrigHTN试验高级研究者Morris Brown医学博士（英国伦敦玛丽女王大学）告诉TCTMD，鉴于血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂已经针对RAAS，他并不认为对已经在使用这些药物的患者针对AGT是有意义的。他说，AGT抑制可能带来的超越这些常规疗法的好处，与其说是降低血压，不如说是在这种情况下"只需每月给药一次的便利性"。
此外，"由于血管紧张素原水平在大多数患者中并不是决定血管紧张素II（活性分子）水平的限速步骤，因此可能需要接近100%的减少才能对血压产生影响。我们对肾素-血管紧张素系统的其他成分已经了解这一点——有效的ACE抑制剂剂量可将酶活性降低接近100%。"Brown解释道。
Laffin提出了KARDINAL中血压差异不显著的几个原因。
"首先，单次托拉马森剂量可能导致诊室血压持续降低，即使血管紧张素原抑制仍在继续。其次，残留的AGT抑制可能减弱了治疗组间诊室血压的差异，[因此]需要更大样本量的更大规模研究。最后，"他补充道，"虽然我认为这种可能性较小，但不能排除的是，在安慰剂导入期后，患者对背景药物的依从性提高或血压进一步回归平均值的情况。"
Laffin表示，该试验的一个局限性是缺乏仅使用安慰剂的对照组。
美国心脏病学会预防委员会成员John D. Bucheit药学博士（弗吉尼亚联邦大学，里士满）同意这一观点，但表示该试验仍然关注了一个关键的临床需求。
"高血压是我们所有人都面临的一个主要问题，而我们在美国的控制率低于我们期望的水平。因此，拥有新的治疗选择真的很重要，"Bucheit说。"这里的关键信息是，这种药物确实能降低血管紧张素原，因此这是一个潜在的治疗靶点。我认为重要的是，未来我们需要那些安慰剂对照组。"
Jones向TCTMD指出，KARDINAL设计中包含4周活性导入期并不常见，"可能会使评估降压效果变得更加困难。"他补充说，最有研究潜力的领域是了解可能导致治疗抵抗的因素。
作者：凯特琳·E·考克斯
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