人体内的微生物不仅帮助分解食物，还影响我们的健康。然而，它们在处方药物存在下的具体作用尚未完全阐明。普林斯顿大学化学系的研究人员近日报告了肠道中最丰富的细菌之一多雷拟杆菌 (Bacteroides dorei) 对四环素类抗生素（一类常用处方药）的响应机制。
普林斯顿大学化学系博士Mohammad R. Seyedsayamdost及其同事利用超高效液相色谱-质谱引导的高通量诱导剂筛选 (HiTES) 技术，考察了这种共生细菌的代谢组如何应对数百种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物分子。研究团队发现，多雷拟杆菌在响应四环素类抗生素时释放的新表征信号，可能有助于宿主免疫反应、抑制病原体并重构肠道微生物组。
Seyedsayamdost表示：“我们先前已证明，外源分子可触发海洋和土壤微生物产生原本‘隐藏’的代谢物。本次研究旨在将分析扩展至人体微生物群，并考察其对FDA批准药物的响应。”研究团队在《ACS中央科学》期刊发表的题为“四环素类抗生素诱导免疫益生菌多雷拟杆菌 (Bacteroides dorei) 生物合成促炎代谢物”的论文中指出：“我们的结果表明，低剂量抗生素可扰动肠道细菌的次级代谢组，而这些诱导产生的代谢物能发挥免疫调节作用并重构微生物组。”
研究团队写道：“人类肠道微生物组由多样且动态的微生物群落组成，塑造着宿主健康。在众多微生物居民中，拟杆菌属占人体肠道微生物群的25%，是最丰富的厌氧菌之一。”这些革兰氏阴性菌因其多功能角色而备受关注，包括调节代谢和免疫调节活性。
每天，医疗专业人员在全国各地为各种疾病开具药物治疗。尽管这些药物可能达到预期效果，但也可能影响维持我们健康的微生物。例如，抗生素不仅会灭活致病微生物，还常损害有益的肠道细菌。科学家们提出假设：服用药物也可能改变微生物代谢，改变细菌释放到体内的化合物，从而影响人类健康。
为研究此现象，Seyedsayamdost团队采用了HiTES技术，该技术能发现标准实验室条件下无法观察到的新型代谢物。作者解释道：“在HiTES中，微生物暴露于小分子文库，随后通过多种读出方式（包括基因报告系统、生物活性或质谱法）分析其次级代谢组。”
在本研究中，团队将优势肠道微生物多雷拟杆菌 (Bacteroides dorei) 的独立培养物分别暴露于数百种FDA批准的药物（如抗组胺药、降压药、抗癌剂和抗生素），并与未经处理的细菌培养物比较代谢变化。
在将B. dorei与药物共同孵育后，研究人员分离并鉴定了细菌分泌的化合物。他们发现，在测试的多种药物中，低剂量四环素类抗生素对细菌培养物影响最强，诱导微生物产生两类新化合物：一系列丝氨酸-甘氨酸二肽脂质（称为多雷酰胺，doreamides）和N-酰基腺苷 (6-N-acyladenosines*)。
进一步测试显示，这两种化合物均能触发人体免疫细胞产生促炎细胞因子，从而帮助应对感染。团队写道：“对其生物功能的研究揭示了巨噬细胞中促炎细胞因子的诱导，特别是肿瘤坏死因子α (TNFα)、白细胞介素 (IL)-1β、IL-6和IL-10的产生。”多雷酰胺还诱导了宿主源性抗菌肽cathelicidin (CAMP) 的产生，该肽抑制了包括致病菌在内的多种细菌菌株生长，但不影响B. dorei的生长。
科学家表示：“此外重要的是，多雷酰胺诱导了cathelicidin的产生，这是一种宿主源性抗菌肽，可抑制测试的多种肠道细菌生长，但不影响B. dorei。可以设想，这一序列始于四环素，经多雷酰胺介导，最终导致CAMP和炎症细胞因子的产生，从而局部重塑细菌组成。”研究者建议，这些发现为动物研究奠定了基础，以探索多雷酰胺的潜在治疗特性。
他们还指出，虽然已知抗生素可通过其对细菌的作用“修剪或重构”局部微生物组，但新发现表明“抗生素改变细菌组成还存在另一种机制，即通过低剂量抗生素在肠道细菌中诱导隐秘代谢物来实现。”值得注意的是，多雷酰胺和N-酰基腺苷由典型基因组挖掘工具无法捕获的基因或基因簇产生，这突显了以化学为先导的方法在发现肠道细菌“代谢组潜力”方面的优势。研究者表示：“这种以化学为先导的发现方法有望挖掘更多天然产物，其中数千种已被预测源自人类微生物组，从而为小分子在人类健康和疾病中的作用提供新见解。”
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