医疗专业人员正在施用鼻腔滴剂和眼药水。局部用药是指应用于身体特定部位的药物。大多数情况下，局部用药指应用于皮肤或黏膜等体表部位，通过多种剂型类别治疗疾病，包括乳膏、泡沫、凝胶、洗剂和软膏。许多局部用药是表皮给药的，即直接应用于皮肤。局部用药也可能通过吸入方式给药（医学术语为"吹入"），如哮喘药物，或应用于皮肤以外的组织表面，如应用于结膜的眼药水、滴入耳道的耳滴剂，或应用于牙齿表面的药物。"局部"一词源自希腊语τοπικός（topikos），意为"特定位置"。
理论依据
局部药物递送是通过皮肤给药以产生局部治疗效果的给药途径。由于皮肤是人体最大且最表层的器官之一，药剂师利用皮肤递送各种药物。这种系统通常在身体特定部位提供局部效果。古时候，人们使用草药敷于伤口以缓解炎症或作为止痛剂。如今，局部药物递送系统的应用范围更为广泛，从戒烟到美容用途。现代有多种可局部使用的剂型，包括乳膏、软膏、洗剂、贴片、粉剂等。这种药物递送系统具有诸多优势——避免首过代谢从而提高生物利用度、便于大范围涂抹、易于终止用药以及避免胃肠道刺激。这些特点均能提高患者依从性。然而，该系统也存在若干缺点——可能引起皮肤刺激，出现皮疹和瘙痒等症状。此外，只有小颗粒药物才能透过皮肤，这限制了药物选择范围。由于皮肤是局部药物递送系统的主要介质，其状态决定了皮肤渗透率，进而影响药物的药代动力学。皮肤的温度、pH值和干燥程度都需要考虑。市场上已有一些新型局部药物，可最大限度地利用该系统。
这种局部系统通过皮肤、眼睛、鼻子和阴道提供局部治疗效果以治疗疾病。最常见的用途是治疗局部皮肤感染问题。皮肤病学产品具有各种配方，稠度各异，但最受欢迎的皮肤产品是半固体剂型，用于提供局部治疗。
影响局部药物吸收的因素
局部药物吸收取决于两大因素——生物学特性和理化特性。
第一因素涉及身体结构对药物的影响。药物降解可能受应用部位影响。一些研究发现了不同的经皮吸收模式。除部位外，年龄也会影响吸收，因为皮肤结构随年龄变化。随着老化，胶原蛋白减少，毛细血管网络扩大。这些特征改变了亲水性和亲脂性物质向皮肤表面下角质层的吸收效果。
皮肤表面完整性也会影响药物渗透性，如毛囊密度、汗腺数量或因炎症或脱水导致的皮肤损伤。
另一因素涉及皮肤上药物的代谢。当经皮药物应用于皮肤时，会逐渐向皮肤深层吸收。通常，当药物被吸收后，会被体内各种酶代谢，导致药量减少。递送到靶作用位点的确切药量决定了药物的效力和生物利用度。若浓度过低，治疗效果受阻；若浓度过高，药物毒性可能导致副作用甚至伤害身体。对于局部药物递送方式，与肝脏相比，皮肤中药物的降解程度非常低。药物代谢主要通过代谢酶细胞色素P450进行，而这种酶在皮肤中不活跃。因此，可被CYP450活跃代谢的药物在皮肤上应用时可维持高浓度。除CYP450酶作用外，分配系数（K）决定了局部药物的活性。药物颗粒穿透皮肤层的能力也影响药物吸收。对于透皮活性，K值较高的药物更难摆脱皮肤细胞的脂质层。滞留的分子无法穿透皮肤，这降低了透皮药物的疗效。药物靶向皮肤下的细胞或需要扩散到毛细血管以发挥效果。同时，颗粒大小影响这一透皮过程。药物分子越小，穿透速率越快。药物的极性也会影响扩散速率。若药物电离程度较低，则极性较小，因此具有更快的吸收速率。
局部效应与全身效应
局部给药途径的定义有时指出，其应用位置和药效学效应均为局部的。
应用于皮肤的透皮贴片可递送药物。贴片上标注了给药时间和日期以及给药人员的姓名首字母。在其他情况下，"局部"被定义为应用于身体局部区域或身体部分表面，无论效果发生的位置如何。根据此定义，局部给药还包括透皮应用，即物质施用于皮肤但被吸收进入体内以达到全身分布。此类药物通常是疏水性化学物质，如类固醇激素。具体类型包括透皮贴片，已成为避孕、激素替代疗法和预防晕动病的流行给药方式。一种可能局部应用的抗生素是氯霉素。
若严格定义为具有局部效应，局部给药途径还可包括胃肠道吸收不良的肠内给药药物。一种吸收不良的抗生素是万古霉素，建议口服治疗严重的艰难梭菌结肠炎。
基质配方的选择
药物的效力常随其基质变化。例如，某些局部类固醇从乳膏转为软膏时，效力等级可能提高一至两级。一般而言，软膏基质更具封闭性，比溶液或乳膏基质能更快地将药物导入皮肤。
每种局部产品的制造商完全控制药物基质的成分。尽管含有相同活性成分，一家制造商的乳膏可能比另一家更酸性，这可能导致皮肤刺激或改变其吸收率。例如，米康唑抗真菌乳膏的阴道配方可能比运动员足部配方的米康唑乳膏对皮肤的刺激更小。这些差异偶尔会导致不同的临床结果，即使活性成分相同。目前没有比较效力标签来确保不同品牌局部类固醇的等效性（油与水的百分比对局部类固醇的效力影响巨大）。研究证实，某些局部类固醇产品的效力可能因制造商或品牌而异。一个例子是在临床研究中，品牌名称Valisone乳膏和Kenalog乳膏表现出比某些仿制药制造商生产的同类药物显著更好的血管收缩效果。然而，在简单的基质如软膏中，制造商之间的差异通常较小。
在皮肤科，局部药物的基质往往与药物本身同样重要。在将药物应用于皮肤前，接收正确基质的药物极为重要。药剂师不应将软膏替换为乳膏或反之，因为药物的效力可能改变。一些医生使用厚软膏替代炎症皮肤的防水屏障来治疗湿疹，而乳膏可能无法实现相同的临床目的。
剂型
存在多种一般类别，类似配方之间没有明确的划分界限。因此，制造商营销部门选择列在局部药物标签上的内容可能与其通常称呼的剂型完全不同。
乳膏
乳膏是油和水比例大致相等的乳剂。它能穿透皮肤角质层外层。乳膏比洗剂更稠，从容器中取出时能保持形状。其保湿倾向中等。对于局部类固醇产品，油包水乳剂较为常见。乳膏因防腐剂导致免疫致敏风险显著，且患者接受度高。不同仿制品牌在成分、组成、pH值和耐受性方面存在很大差异。
泡沫
局部皮质类固醇泡沫适用于治疗对皮质类固醇有反应的各种皮肤状况。这些泡沫通常易于涂抹，可提高患者依从性，进而改善治疗效果，尤其适合偏好更方便、更清洁局部选项的患者。泡沫通常可见于针对头皮营销的局部类固醇产品。
凝胶
凝胶比液体更稠。凝胶通常是半固体乳剂，有时使用酒精作为活性成分的溶剂；某些凝胶在体温下会液化。凝胶通常由纤维素与酒精或丙酮切割而成。凝胶具有自干燥特性，不同品牌成分差异很大，因香料和防腐剂导致超敏反应风险显著。凝胶适用于毛发区域和皮肤皱褶。涂抹凝胶时应避免皮肤裂隙，因为酒精基底会产生刺痛感。凝胶因其美容优雅性而获得高接受率。
洗剂
因子15防晒洗剂管。洗剂与溶液相似，但更稠，通常比溶液更具润肤性。它们通常是油与水的混合物，且酒精含量通常低于溶液。若含高浓度酒精，洗剂可能具有干燥作用。
软膏
墨西哥红十字会软膏的金属盒（20世纪初），藏于Museo del Objeto del Objeto永久收藏。软膏是均匀、粘稠、半固体的制剂；最常见的是油性、厚实的水包油乳剂（80%油，20%水），具有高粘度，用于外部涂抹于皮肤或黏膜。软膏具有水值，定义了其在20°C时100克基质能含有的最大水量。它们用作润肤剂或为皮肤提供保护、治疗或预防性用途的活性成分，且需要一定程度的封闭性。
软膏可局部应用于多种身体表面，包括皮肤和眼睛（"眼用软膏"）、胸部、阴道和鼻腔的黏膜。软膏可能含药也可能不含药。
软膏通常非常滋润，适合干燥皮肤。由于除基础油或脂肪外成分较少，致敏风险低，刺激风险也低。不同品牌药物之间通常差异很小。但由于油腻感，患者常不喜欢软膏。
软膏的载体称为"软膏基质"。基质选择取决于软膏的临床指征。不同类型的软膏基质包括：
- 吸收基质，如蜂蜡和羊毛脂
- 乳化基质，如西曲米特和乳化蜡
- 烃基基质，如微晶蜡、硬石蜡和软石蜡
- 植物油基质，如杏仁油、椰子油、橄榄油、花生油和芝麻油
- 水溶性基质，如聚乙二醇200、300、400
药物分散在基质中，穿透皮肤活细胞后被分割。
软膏的水值是指100克基质在20°C时能含有的最大水量。
软膏使用疏水性、亲水性或水乳化基质配制，提供与皮肤分泌物不混溶、可混溶或可乳化的制剂。它们也可由烃（脂肪）、吸收、水可去除或水溶性基质衍生。
软膏评估包括：
- 药物含量
- 从基质中释放药物
- 药物渗透
- 制剂一致性
- 药物吸收进入血液
- 刺激作用
影响软膏基质选择的特性包括：
- 稳定性
- 渗透性
- 溶剂特性
- 刺激作用
- 易于应用和去除
软膏制备方法：
- 熔融法：按熔点降序将成分熔化在一起并搅拌以确保均匀性。
- 研磨法：将细粉状不溶性药物通过与少量基质研磨均匀分布，然后逐渐增加基质稀释。
糊剂
糊剂结合三种成分——油、水和粉末。它是悬浮有粉末的软膏。
粉剂
粉剂可以是纯药物本身（滑石粉），或由药物与载体如玉米淀粉或玉米芯粉混合制成（Zeosorb AF——米康唑粉剂）。可用作吸入式局部用药（鼻腔手术中使用的可卡因粉）。
摇匀洗剂
摇匀洗剂是随时间分离成两或三部分的混合物。通常，油与水基溶液混合需要在使用前摇匀，并包含说明："使用前摇匀"。
固体
药物可置于固体形式。例如止汗剂、止汗剂、收敛剂和止血剂。某些固体在达到体温时熔化（如直肠栓剂）。
海绵
某些避孕方法依靠海绵作为液体药物的载体。在某些文化中，柠檬汁浸渍的海绵被用作原始避孕工具。
胶带
Cordran胶带是通过胶带封闭施用的局部类固醇示例。这大大增加了局部类固醇的效力和吸收，用于治疗炎症性皮肤病。
酊剂
酊剂是酒精含量高的皮肤制剂。若需要干燥该区域，通常将其用作药物载体。
局部溶液
局部溶液可作为滴剂、漱剂或喷雾剂销售，通常粘度低，常在基质中使用酒精或水。这些通常是粉末溶于酒精、水，有时溶于油；尽管使用酒精作为基质成分的局部类固醇溶液可能导致皮肤干燥。不同品牌间存在显著差异，某些溶液可能因基质中使用的防腐剂和香料引起刺激。
局部溶液的示例包括：
- 醋酸铝局部溶液：无色，带有微弱醋酸气味和微甜味道。稀释10-40份水后局部用作收敛剂。这用于多种皮肤病学乳膏、洗剂和糊剂中。商业预测量和包装的片剂和粉末可用于此制剂。
- 聚维酮碘局部溶液：这是碘与聚乙烯吡咯烷酮的化学复合物。该剂是平均分子量为40,000的聚合物。聚维酮碘含10%可利用碘，涂抹皮肤时缓慢释放。该制剂用作外科擦洗剂和非刺激性消毒溶液；其有效性直接归因于复合物中碘的存在和释放。商业产品：Betadine溶液。
透皮贴片
透皮贴片可非常精确地定时释放药物。将贴片切成两半可能影响递送剂量。透皮递送系统（贴片）中活性成分的释放可能通过覆盖整个贴片的粘合剂扩散控制，通过仅在贴片边缘有粘合剂的膜扩散控制，或通过聚合物基质释放控制。切割贴片可能导致药物基质快速脱水并影响扩散速率。
蒸气
某些药物以软膏或凝胶形式施用，通过汽化到达黏膜。例如鼻腔局部减充血剂和嗅盐。
局部药物分类系统（TCS）
局部药物分类系统（TCS）由美国食品药品监督管理局（FDA）提出。该系统设计源自口服即释固体药物产品的生物制药分类系统（BCS），后者已成功应用数十年。该系统包含3个评估方面和4个总类别。3个方面包括定性（Q1）、定量（Q2）和体外释放（IVR）速率相似性（Q3）。
局部药物递送系统的优势
20世纪70年代初，Alza公司通过其创始人Alejandro Zaffaroni提交了首项关于东莨菪碱、硝酸甘油和尼古丁透皮递送系统的美国专利。人们发现将药物应用于身体表面在许多方面有益。皮肤药物可更快起效并在身体上产生局部效果，因为表面乳膏可绕过首过代谢，如肝脏和肠道代谢。除吸收外，皮肤药物有效防止口服给药限制，如恶心、呕吐和因药物味道不佳导致的不良使用。局部应用是患者以无痛、无创方式治疗皮肤感染的简便方法。从患者角度看，将药物涂于皮肤还可提供稳定的血药浓度，从而获得最佳生物利用度和治疗效果。若发生过量或不良副作用，患者可快速取下或洗掉药物，通过简单移除贴片停止药物递送来消除毒性。
局部药物递送系统的劣势
放置局部药物贴片的部位可能出现刺激、皮疹和瘙痒感。因此，包括用于戒烟的尼古丁贴片在内的某些局部药物建议每次应用时更换位置，以避免皮肤持续刺激。此外，由于药物需要穿透皮肤，某些药物可能无法通过皮肤。部分药物因此被"浪费"，药物生物利用度将降低。
设计局部剂型的挑战
皮肤渗透是任何局部剂型的主要挑战。药物需要穿透皮肤才能进入体内发挥功能。药物遵循菲克第一扩散定律。菲克第一扩散定律最常见的版本是：
J = −D(dc/dx)
其中：
- J 是扩散通量
- D 是扩散系数
- dc/dx 是浓度梯度
D 由斯托克斯-爱因斯坦方程描述。该方程为：
D = RT/(6πηrNA)
其中：
- R 是气体常数
- T 是温度
- η 是粘度
- r 是溶质的半径
- NA 是阿伏伽德罗常数
假设所有新应用的局部药物浓度梯度恒定且温度恒定（正常体温：37°C），药物的粘度和半径决定了扩散通量。药物粘度越高或半径越大，药物的扩散通量越低。
新进展
药物开发者在开发新局部配方时需考虑诸多因素。
首要因素是药物载体的效果。携带局部药物的介质可影响药物活性成分的渗透和功效。例如，此载体可具有冷却、干燥、润肤或保护作用，以适应应用部位的所需条件，如为毛发区域涂抹凝胶或洗剂。同时，科学家需将制剂类型与病变类型相匹配。例如，需避免对急性渗出性皮炎使用油性软膏。化学家还需考虑刺激或任何致敏潜力，以确保局部应用在储存和运输过程中保持稳定，维持其功效。另一种潜在材料是基于纳米纤维的分散体系，可改善活性成分在皮肤上的附着。
为增强药物向皮肤的渗透，科学家可通过化学、生化、物理和过饱和增强等方式实现目的。高级乳化凝胶技术是止痛局部药物的突破。它帮助凝胶深入皮肤层，加强双氯芬酸向疼痛点的递送，从而通过修改上述特性实现更好的治疗效果。
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