帕金森病同时引发运动障碍和认知功能缺损，长期以来两者均被认为由大脑中一种名为α-突触核蛋白的蛋白质累积所致。但发表在《自然·通讯》的最新研究发现，认知缺损源于一种不同且出人意料的机制。
研究显示，被称为GBA的基因突变（帕金森病的重要风险因素）通过干扰大脑中神经元相互通讯的方式驱动认知衰退。帕金森病患者常出现注意力不集中、健忘等认知症状，许多患者随时间推移会发展为痴呆，伴随严重记忆丧失等症状。
"对多数帕金森病患者而言，痴呆往往比运动症状更令人恐惧，"耶鲁医学院神经病学与神经科学教授、该研究首席研究员斯里甘加·钱德拉博士表示，"我们正试图理解认知功能障碍的基础，并探索能否找到改善它的靶点。"
GBA突变驱动帕金森病认知功能障碍
研究团队分析了三类小鼠模型：过表达编码α-突触核蛋白基因SNCA的动物、GBA突变体，以及杂交的GBA-SNCA双突变体。通过测试3至12月龄动物的运动和认知功能，实验表明运动功能障碍与升高的α-突触核蛋白相关——SNCA和GBA-SNCA突变体（α-突触核蛋白水平升高）随时间推移出现恶化性运动缺损，但GBA突变体未产生任何运动问题。
相反，认知缺损与GBA突变相关。GBA和GBA-SNCA突变体在3个月时即出现相似认知缺损并持续至12个月，而SNCA突变体未显示功能异常。"这让我们确信，可利用GBA突变作为理解帕金森病认知功能障碍的窗口，"该研究第一作者、耶鲁医学院前博士后研究员D·J·维迪亚达拉博士指出。
研究凸显帕金森病症状由不同机制驱动：运动缺损紧密关联α-突触核蛋白累积，而认知缺损由GBA突变引发。
认知缺损或始于突触层面
研究人员进一步探究认知缺损的驱动因素。通过脑组织单细胞RNA测序，发现GBA和GBA-SNCA突变体中多个与突触功能相关的基因表达下调。突触是神经元间的微小连接点，神经元通过释放含化学信使的囊泡进行通讯。
研究团队在GBA和GBA-SNCA模型的皮层组织中进一步证实突触丢失。"GBA突变通过调控突触囊泡运输引发认知缺损，"钱德拉解释道。其实验室正深入研究GBA突变体及人类神经元的突触囊泡，以厘清认知功能障碍的病理机制。
钱德拉指出，尽管α-突触核蛋白聚集是帕金森病的常见特征，但越来越多的神经科学家认识到并非所有病例都呈现该病理特征。"疾病的某些方面完全不受α-突触核蛋白病理影响，我们应当重点研究这些方向。"
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