精神分裂症的一个常见特征是难以利用新信息来理解世界。这种挑战使决策更加困难，并可能随着时间的推移导致与现实脱节。
麻省理工学院的研究人员发现了一种基因突变，可能在这一问题中发挥关键作用。在小鼠实验中，他们发现这种突变破坏了一个负责在接收到新信息时更新信念的脑回路。
该突变发生在一个名为grin2a的基因上，该基因此前已在大型精神分裂症遗传研究中被标记。新发现表明，针对这一脑回路可能有助于改善与该疾病相关的认知症状。
“如果这个回路不能正常工作，你就无法快速整合信息，”麻省理工学院脑与认知科学系James W. and Patricia T. Poitras教授、哈佛-麻省理工学院博德研究所成员、麦戈文脑科学研究所副所长冯国平说。“我们相当确信这个回路是导致精神分裂症病理学中主要认知障碍的机制之一。”
冯国平与塔夫茨大学精神病学与神经科学副教授Michael Halassa是这项研究的资深作者，该研究发表在《自然·神经科学》上。麦戈文研究所研究科学家周婷婷和麻省理工学院前博士后何怡云是主要作者。
遗传线索与精神分裂症风险
精神分裂症具有很强的遗传成分。在普通人群中，约1%的人会患上此病。如果父母或兄弟姐妹患病，风险增加到10%，如果是同卵双胞胎，则上升到50%。
博德研究所斯坦利精神病学研究中心的研究人员通过全基因组关联研究确定了100多个与精神分裂症相关的基因变异。然而，许多变异位于DNA的非编码区，使其效应难以解释。
为了解决这个问题，研究人员使用了全外显子测序，这种方法聚焦于基因组的蛋白质编码区。这种方法使他们能够直接识别基因内部的突变。
通过分析约25000名精神分裂症患者和100000名对照者的序列，研究团队确定了10个基因，这些基因的突变显著增加了患该疾病的风险。
基因突变如何改变大脑功能
在新研究中，研究人员培育了携带其中一种基因（grin2a）突变的小鼠。该基因产生NMDA受体的一部分，NMDA受体由神经递质谷氨酸激活，常见于神经元上。
周婷婷随后检查了这些小鼠是否表现出与精神分裂症相似的行为。虽然幻觉和妄想（与现实失去联系）等症状无法直接在小鼠中建模，但科学家可以研究相关的问题，例如解释新感官信息的困难。
多年来，研究人员一直提出，精神病可能是由于在获得新信息时更新信念的能力下降所致。
“我们的大脑可以形成对现实的先验信念，当感官输入进入大脑时，神经典型大脑可以利用这种新输入来更新先验信念。这使我们能够生成接近现实的新信念，”周婷婷说。“精神分裂症患者的情况是，他们过于重视先验信念。他们很少利用当前输入来更新之前的信念，因此新信念与现实脱节。”
实验揭示决策速度变慢
为了验证这一想法，周婷婷设计了一项任务，小鼠必须在两个杠杆之间选择以获得奖励。一个杠杆是低奖励——小鼠需要按压六次才能获得一滴牛奶。另一个提供更高的奖励，每次按压获得三滴。
起初，所有小鼠都偏好高奖励选项。然而，随着时间的推移，该选项所需的努力逐渐增加，而低奖励杠杆保持不变。
健康的小鼠随着条件变化调整了行为。当高奖励选项所需的努力变得与低奖励选项相当时，它们最终切换并坚持更简单的选择。
携带grin2a突变的小鼠表现不同。它们在选项之间来回切换的时间更长，并且延迟了承诺选择更高效的选项。
“我们发现神经典型动物在这种变化的环境中做出适应性决策，”周婷婷说。“它们可以在等值点附近从高奖励侧切换到低奖励侧，而对于突变动物，切换发生得晚得多。与野生型动物相比，它们的适应性决策要慢得多。”
关键脑回路被识别
利用功能性超声成像和电生理记录，研究人员发现内侧丘脑是受突变影响最严重的大脑区域。该区域连接到前额叶皮层，形成支持决策和执行控制的丘脑皮层回路。
内侧丘脑中的神经元似乎追踪不同选择价值的变化。研究人员还观察到了不同的神经活动模式，取决于小鼠是在探索选项还是承诺做出决定。
通过激活回路逆转症状
研究团队还证明，他们可以逆转突变的行为效应。利用光遗传学，他们改造了内侧丘脑中的神经元，使其对光做出反应。当这些神经元被激活时，小鼠的行为开始更像没有突变的小鼠。
尽管只有一小部分精神分裂症患者携带grin2a突变，但研究人员认为，该回路的功能障碍可能代表了一些患者认知障碍的共同机制。
针对这一通路可能开辟新的治疗可能性。该团队目前正在努力识别回路中可以通过药物靶向的特定成分。
资助与未来方向
该研究由国家心理健康研究所、麻省理工学院波伊特拉斯精神病研究中心、麻省理工学院杨谭集体、麻省理工学院K. Lisa Yang和Hock E. Tan分子治疗中心、麻省理工学院Stelling家族研究基金、斯坦利精神病学研究中心以及脑与行为研究基金会资助。
故事来源： 材料由麻省理工学院提供。注意：内容可能因风格和长度而编辑。
期刊参考： Tingting Zhou, Yi-Yun Ho, Nolan D. Hartley, Ray X. Lee, Amanda B. Fath, Kathleen He, Xun Yuan, Sam Merrow, Jonathan Scott, Navdeep Bajwa, Jonathan Wilde, Xian Gao, Cui Li, Evan Hong, Zhanyan Fu, Matthew R. Nassar, Ralf D. Wimmer, Tarjinder Singh, Michael M. Halassa, Guoping Feng. Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia. Nature Neuroscience, 2026; DOI: 10.1038/s41593-026-02237-9
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