研究人员正在利用腺相关病毒（AAV）载体改进用于遗传疾病的基因疗法，尤其是慢性肾病。尽管基于AAV的治疗方法显示出潜力，但将其有效递送到肾脏一直是一个挑战——直到现在。
俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University，OHSU）的科学家们发现了多个因素可以改善基因递送到肾脏的效果，包括AAV衣壳、给药途径（如静脉注射或直接注入肾静脉或肾盂——更接近肾脏的区域）以及肾病条件。研究结果发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。
OHSU医学院分子医学杰出教授、分子和医学遗传学系的Hiroyuki Nakai博士及其同事在小鼠中测试了47种不同的AAV衣壳，考察了不同给药途径的效果。其中一种衣壳AAV-KP1在通过肾静脉或肾盂直接注入肾脏时表现出特别有效的效果，能够到达肾细胞，同时对肝脏的影响最小。相比之下，AAV9在健康肾脏中并不是一种有效的衣壳，但在慢性肾病情况下通过静脉注射时显示出更好的肾靶向效果。
研究团队的研究表明，这些局部注射可能提高肾细胞的靶向性并减少不良副作用，而静脉注射在肾脏疾病状态下成为一种有效的基因递送方法，但在健康状态下则不然。
“已有文献存在一个误解，认为AAV对肾脏效果不佳，”Nakai说，“我们的研究表明，我们可以将基因递送到肾小管和足细胞（两种重要的目标细胞类型），虽然存在显著障碍，但我们现在知道这是可能的，尤其是在某些类型的肾病中。”
该论文的第一作者Taisuke Furusho博士在进行这项研究时是Nakai实验室的博士后学者。作为临床肾病学家，他的专业知识帮助确定了最有效的AAV衣壳和给药途径组合。
“由于肾脏由许多不同类型的细胞组成，并且与其他器官相比具有结构复杂性，因此用基因疗法靶向肾脏非常困难，”Furusho说，“最近的研究表明，遗传性肾病不仅限于儿科患者，在成人和儿童的慢性肾病患者中也比以前认为的更为常见。如果我们能够在这些情况下纠正基因表达，那将具有巨大的潜力。”
研究中最显著的发现之一是两种衣壳在注射部位积累和体内扩散方式上的差异。研究人员发现，直接将AAV-KP1注入肾脏可有效且特异性地靶向肾细胞，而即使通过局部给药，AAV9也会遍布全身。
研究还强调了一个重要观点：结果在物种之间存在显著差异，特别是在将病毒注入肾盂后进入肾细胞的方式上，小鼠和非人灵长类动物之间存在巨大差异。非人灵长类动物中的细胞进入机制使AAV载体能够在存在抗AAV中和抗体的情况下进入肾细胞，克服了非人灵长类动物中的预先存在的免疫力，而在小鼠中并非如此。
这些观察结果强调了根据物种和疾病状态仔细选择合适的AAV衣壳和注射方法的必要性。
Nakai表示，这项研究为如何优化AAV介导的基因递送到肾脏提供了宝贵的见解，无论是在基础研究还是基因疗法中。它表明，最佳结果不仅取决于选择正确的病毒衣壳，还需要仔细考虑如何以及在哪里给药，这取决于疾病状态。这些发现可能会为未来患有肾病的人提供更有效的治疗方法。
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校对说明：
- 修改了作者名字拼写错误：从“Angela Yege”改为“Angela Yeager”。
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- 修正了一些句子的翻译，使其更加通顺和准确。
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