基因疗法成功治疗枫糖尿症

Study demonstrates successful gene therapy for maple syrup urine disease

马萨诸塞大学医学院研究人员领导的一项研究表明，一种用于纠正导致枫糖尿症（MSUD）突变的基因疗法能够防止新生儿死亡、恢复正常生长、恢复受影响基因的协调表达，并在小牛和小鼠中稳定生物标志物。

“简而言之，我们相信在两种动物模型中展示的基因疗法，尤其是在小牛中的表现，很好地展示了MSUD的治疗潜力，部分原因是未经治疗的患病小牛具有与患者非常相似的代谢特征。”遗传与细胞医学助理教授Dan Wang博士说。

Wang博士与遗传与细胞医学助理教授Heather Gray-Edwards博士、Penelope Booth Rockwell生物医学研究主席、Horae基因治疗中心主任、李伟波罕见病研究中心主任及遗传与细胞医学系主任及教授Guangping Gao博士以及宾夕法尼亚州戈登维尔特殊儿童诊所儿科兼职教授兼治疗开发负责人Kevin Strauss博士共同担任该研究的主要研究员。

这项发表在《科学转化医学》上的研究部分由ASC Therapeutics资助。ASC Therapeutics是一家私营生物制药公司，专注于体内基因替代、基因编辑和同种异体细胞疗法的开发。

枫糖尿症是一种罕见的遗传性代谢疾病，其特征是反复出现危及生命的神经系统危机和进行性脑损伤，只能通过严格的饮食处方或来自供体的肝移植来管理。

这种疾病的发生率为每197,714名活产婴儿中有1例，但在巴西、葡萄牙、土耳其、菲律宾以及阿什肯纳兹犹太人和门诺派人群中更为常见。例如，在宾夕法尼亚州兰开斯特县的门诺派社区中，枫糖尿症的发病率高达每400人中有1例。

枫糖尿症是由从父母双方遗传的BCKDHA、BCKDHB或DBT基因的突变形式引起的。由于这种突变，身体无法分解某些蛋白质成分，从而导致有毒物质的积累，这些有毒物质可引起器官和脑损伤。

目前研究中的研究人员设计了一种双重功能重组腺相关病毒血清型9载体，将基因替换传递到肝脏、肌肉、心脏和大脑。他们写道，这种一次性治疗有望成为治疗1A型和1B型枫糖尿症（人类最常见的两种类型）的处方饮食和肝移植的替代疗法。

从小牛身上获得的数据更直接地适用于人类，有助于理解药代动力学、对肌肉和脑组织的具体治疗效果以及通过延长生长期的长期持久性。

“我们相信基因疗法可以为枫糖尿症患者带来突破，因此在2018年8月，我们在爱荷华州的一个奶牛场会面，追求这一愿景：在一个患有枫糖尿症的新生小牛的独特动物模型中开发和测试基因疗法。”Strauss博士说。“在随后的几年里，特殊儿童诊所的医生与马萨诸塞大学医学院的科学家和兽医密切合作，实现了这一目标，他们的灵感来自于枫糖尿症社区的希望和挣扎。对于全球患有枫糖尿症的人来说，这标志着朝着更加光明的未来迈出了重大一步。”

Wang表示，研究人员正在与美国食品药品监督管理局探讨下一步将这种基因疗法转化为临床使用的步骤，作为一期/二期研究。

来源：

马萨诸塞大学医学院

期刊参考：

Wang, J., et al. (2025). BCKDHA-BCKDHB双基因疗法在两种小鼠模型和一只经典枫糖尿症小牛中恢复了代谢稳态。《科学转化医学》。doi.org/10.1126/scitranslmed.ads0539。

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