德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）研究人员报告称，通过基因改造使肥胖小鼠的脂肪细胞过量产生葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽受体（GIPR），这些小鼠通过燃烧能量的机制减重超过三分之一。该研究发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）上，强调了GIPR作为一种蛋白质，在热门减肥药物中可能成为新的关键治疗靶点。
“我们的研究表明，脂肪细胞中的GIPR是一个有意义的目标，可用于开发未来治疗肥胖及其相关代谢疾病的疗法。”该研究的主要作者兼通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心糖尿病研究中心副教授Christine M. Kusminski博士表示。
根据世界卫生组织的数据，全球有超过十亿人患有肥胖症。这种状况与许多健康问题有关，包括心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎和某些类型的癌症。
近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的药物用于治疗肥胖。这些药物的作用机制已经明确，研究表明它们作用于大脑中调节食欲的中枢区域。
最近，FDA还批准了一代新型减肥药物，这些药物同时作用于GLP-1R和GIPR。临床试验表明，这些药物在2型糖尿病和肥胖患者中表现出更显著的减肥效果。然而，GIPR在增强GLP-1R激动剂方面的作用尚未完全定义。
GIP是一种肠道来源的肠促胰岛素激素。为了更好地了解它如何影响体重，Kusminski博士及其同事，包括第一作者Xinxin Yu博士（研究科学家）和Philipp Scherer博士（内科和细胞生物学教授，糖尿病研究中心主任），研究了脂肪细胞被基因改造以过量产生GIPR的小鼠。
Kusminski博士表示，当她和她的团队在脂肪细胞中基因启动额外的GIPR后，肥胖小鼠在两周内减重约35%。此外，当正常体重的小鼠脂肪细胞中启动额外的受体时，即使喂食高脂饮食，它们也不易发展为肥胖。
为了找到脂肪细胞中GIPR触发显著减重的机制，研究人员寻找了基因通路和代谢通路在脂肪中的变化。他们发现，当动物的脂肪细胞开始过量产生GIPR时，肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）通路活性增加，这些过程使用能量来运输细胞内的钙。
进一步的研究表明，额外的GIPR导致细胞燃烧额外的三磷酸腺苷（ATP）——一种能量分子——而没有运输钙。这种无效钙循环过程在过量产生GIPR的脂肪细胞中显著增加了能量消耗，从而促进了更多的体重减轻。
当研究人员在几周后关闭额外的GIPR生产时，小鼠并没有恢复体重——它们似乎拥有一种“代谢记忆”，即使没有额外的GIPR存在于脂肪细胞中，也提供了对肥胖的保护。Kusminski博士指出，这一发现与现有减肥药物的人类患者情况不同——一旦停止服用这些药物，通常会迅速恢复体重。
“更好地理解GIPR在脂肪细胞中的运作方式有助于解释为什么同时靶向GIPR和GLP-1R比仅使用GLP-1R药物能让人减掉更多体重。”Kusminski博士说。“此外，专注于GIPR的药物，或作为多激动剂药物的关键部分，可能代表了一种帮助人们减肥的强大方法。”
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