摘要
急性心肌梗死（AMI）是全球主要致死原因。目前最有效的治疗是经皮冠状动脉血管成形术（PCA），但血液再灌注会诱导心肌再灌注损伤（MRI），占最终梗死面积的50%。氧化应激通过活性氧（ROS）爆发引发炎症、内皮功能障碍和细胞死亡（自噬、凋亡、铁死亡、坏死性凋亡和焦亡）。通过体外和体内模型评估的多种抗氧化策略显示出令人鼓舞的结果，但在人体中疗效有限。几种抗氧化剂通过清除ROS、金属螯合和增强抗氧化酶活性发挥作用。本文重点探讨氧化应激诱导细胞死亡的机制，并总结最具前景的治疗性抗氧化剂。多靶点心脏保护策略可能更有效减少MRI。
引言
急性心肌梗死（AMI）每年导致全球约900万人死亡，占残疾调整生命年损失的10%以上。通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的快速有效再灌注治疗改善了AMI治疗效果和生存率。然而，血液恢复流动后会发生心肌再灌注损伤（MRI），占最终梗死面积的50%。MRI的复杂病理生理学涉及氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍和炎症，最终导致程序性细胞死亡。尽管进行了广泛研究，目前尚无能完全减少MRI的有效疗法。多种药理学和机械干预（包括缺血预处理和抗氧化治疗）的转化应用均未成功，主要挑战是MRI的多因素特性可能需要多靶点干预。
缺血/再灌注损伤的挑战
心肌缺血
缺血引发细胞事件级联：低氧导致线粒体膜去极化、ATP耗竭和心肌收缩功能抑制。再灌注早期会产生ROS，当ROS生成速率超过心脏抗氧化潜力时，超氧阴离子、羟基自由基等ROS浓度升高将加剧组织损伤。随着缺血时间延长，NADPH氧化酶（NOX）和线粒体复合体I反向电子传递引发的ROS生成加剧线粒体功能障碍。ROS导致线粒体肿胀破裂，通过开放线粒体通透性转换孔（mPTP）释放细胞色素c启动凋亡信号。
缺血引起的细胞内质子积累会激活Na+/H+交换器（NHE），结合Na+/K+ ATP酶抑制导致细胞内钠超载，通过Na+/Ca2+交换器逆转作用引发钙超载，加剧线粒体损伤和ROS生成。钙超载和线粒体损伤触发程序性细胞死亡，细胞膜破裂释放损伤相关分子模式（DAMPs），在邻近细胞间传播损伤。
心肌再灌注损伤
当血流突然恢复时，心脏会经历一系列复杂损伤过程统称为MRI。主要机制包括氧化应激、钙超载、pH变化和炎症。过量ROS生成是再灌注损伤的关键驱动因素，通过脂质过氧化和蛋白质损伤促进炎症和内皮功能障碍。线粒体是ROS主要来源，特别是复合体I的反向电子传递在再灌注早期起重要作用。NOX激活、黄嘌呤氧化酶（XO）和NOS去耦联加剧ROS积累。铁稳态紊乱通过Fenton反应（Fe2+与H2O2生成羟基自由基）加重氧化损伤。
氧化应激不仅涉及氧自由基，还包括一氧化氮（NO）生物利用度降低。NO具有抗炎、清除超氧自由基和通过血管舒张增强冠脉血流的保护作用。然而，NO与超氧阴离子形成过氧亚硝基阴离子（ONOO-）会氧化蛋白质和非蛋白质硫醇，既可能通过减轻氧化应激防止细胞死亡，也可能在高浓度时造成损伤。
程序性细胞死亡机制
自噬
自噬通过抑制mTOR激活，降解受损蛋白质和细胞器。beclin-1和ATG基因调控自噬，防止触发促凋亡通路。但过度自噬会导致细胞自消化，其抑制又可能推动细胞凋亡。研究显示beclin-1缺失可改善压力负荷导致的心功能障碍，而ATG5缺失在成人心肌细胞中引发心力衰竭。
凋亡
凋亡通过外源性（TNFR1、Fas受体）和内源性（线粒体细胞色素c释放）通路激活。Bcl-2家族蛋白通过线粒体膜通透化释放细胞色素c。ARC蛋白通过抑制死亡受体和线粒体途径发挥抗凋亡作用。广谱caspase抑制剂通过减少凋亡减轻MRI损伤。
坏死性凋亡
程序性坏死通过死亡受体激活RIPK1/3和MLKL形成坏死体，导致细胞膜破裂释放炎症介质。RIPK3磷酸化CaMKII和磷酸甘油酸变位酶加剧mPTP开放。坏死抑制素-1（RIPK1抑制剂）可减轻IRI。
铁死亡
铁死亡由铁和ROS驱动，涉及TfR1介导的铁摄入、ferritin降解（通过NCOA4）和GPX4抑制。铁螯合剂（如去铁敏）通过减少Fenton反应改善心肌生存。ACSL4促进PUFA掺入磷脂，而FSP1和CoQ10提供替代保护机制。Nrf2通过抑制ROS生成和减少铁摄入负向调控铁死亡。
焦亡
焦亡通过gasdermin D（GSDMD）在caspase激活后形成膜孔，释放IL-1β和IL-18加剧炎症。NLRP3炎症小体激活caspase-1，导致GSDMD切割和促炎细胞因子分泌。临床数据显示AMI患者PCI后GSDMD和IL-18水平升高。
抗氧化治疗策略
褪黑素
褪黑素通过清除自由基、激活Nrf2和SIRT1减少氧化应激。早期静脉给药可显著缩小梗死面积，但延迟给药效果相反。冠状动脉旁路移植手术中高剂量褪黑素改善左室射血分数（LVEF），减少心肌损伤标志物。当前临床试验存在给药时机、剂量和途径的不一致性。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）
NAC补充GSH、螯合金属离子，抑制NF-κB减轻炎症。与别嘌呤醇联用通过上调心肌脂联素水平显示出协同心脏保护作用。但临床研究存在剂量（4-300 mg/kg）、治疗时长（1小时-5天）和给药途径（口服/静脉）的变异性。
别嘌呤醇
作为XO抑制剂和自由基清除剂，别嘌呤醇通过抑制ROS生成减轻MRI。研究显示其改善TIMI血流和左室功能，但对心血管事件、肌钙蛋白水平和ECG ST段回落无明显改善。
依达拉奉
这种脂溶性药物通过清除自由基和抑制JAK2/STAT3通路减轻心肌细胞凋亡。可减少室性心律失常，改善左室功能，降低1年内心力衰竭再住院率。
多靶点联合治疗
包括维生素C/NAC/去铁敏组合，通过不同机制（ROS清除、铁稳态调节）显著减少梗死面积。早期临床试验验证安全性，正在进行的II期临床试验评估其疗效。
讨论
MRI涉及氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍和细胞信号通路改变等多因素机制。针对程序性细胞死亡（自噬、凋亡、坏死性凋亡、铁死亡、焦亡）的新治疗靶点已显现。尽管抗氧化剂在动物模型和部分人体试验中有效，但临床疗效可能因多靶点干预而改善。当前挑战包括研究人群异质性、疾病严重程度、合并症和伴随药物等混杂因素。
结论
MRI的多因素特性使其治疗充满挑战。新兴的多靶点策略（联合抗氧化治疗、超饱和氧疗、缺血预处理、NLRP3抑制）需要大样本高质量临床试验验证。未来研究需优化实验模型，标准化临床终点，整合药理学、机械和再生医学策略。
作者贡献
Eduardo Villa和Ramón Rodrigo负责研究概念化；所有作者对文献获取、分析、手稿撰写和修改作出实质性贡献。
资助
智利国家研究发展局（ANID）FONDECYT基金1211850。
利益冲突
所有作者声明无利益冲突。
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