全球已有超5500万人受阿尔茨海默病影响，预计到2050年患病人数将接近三倍增长。尽管历经数十年研究投入数千亿美元，这种神经退行性疾病至今尚无治愈方案，甚至能延缓病程的疗法也极为稀缺。
该疾病的危害具有双重属性：不仅导致渐进性失智，更会剥夺患者的独立生活能力、人格特征直至生命。全球疾病负担预计将在2030年达到1.7-2.8万亿美元规模。
淀粉样蛋白假说的兴衰
自1980年代确立的淀粉样蛋白假说长期主导该领域研究——即β淀粉样蛋白在脑内异常沉积是疾病核心病因。该理论得到早期基因研究支持，推动了数十年以清除淀粉样斑块为核心靶点的治疗策略。然而临床实践表明，即便能显著清除斑块，仍难以改善认知功能。
标志性事件包括：
- 1984年：George Glenner团队首次鉴定β淀粉样蛋白为老年斑主要成分
- 1991年：John Hardy提出淀粉样蛋白级联假说
- 2021年：美国FDA加速批准百健的Aduhelm（阿杜卡单抗）
- 2023年：卫材Leqembi（仑卡奈单抗）获完全批准
- 2024年：礼来的Kisunla（多那单抗）获批
尽管这些单抗药物验证了靶点可行性，但疗效有限且存在脑水肿等安全性风险。学界逐渐意识到，淀粉样蛋白沉积可能只是疾病进程的中间环节，或需更早期干预方能阻断病理进程。
Tau蛋白靶向治疗新进展
在健康神经元中，Tau蛋白通过稳定微管维持细胞结构。阿尔茨海默病中异常磷酸化的Tau蛋白形成神经原纤维缠结，与认知衰退程度呈显著正相关。
当前研究方向包括：
- 单克隆抗体：如AC免疫公司与强生合作的ACI-35.030（靶向磷酸化Tau疫苗，IIb期临床）
- 酶抑制剂：开发抑制Tau磷酸化的激酶抑制剂
- 基因疗法：百健的BIIB080反义寡核苷酸（II期临床）
卫材E2814单抗正在开展II期试验，既作为单药治疗，也与抗淀粉样蛋白药物联用探索协同效应。Voyager公司的VY-TAU01抗Tau单抗目前处于I期临床阶段。
基因疗法干预风险基因
载脂蛋白E4（APOE4）等位基因是晚发性阿尔茨海默病的重要遗传风险因素。Lexeo公司的基因疗法LX1001通过AAV载体递送保护性APOE2基因，早期临床显示：
- 脑脊液APOE2水平显著提升
- Tau相关病理标志物改善
更前沿的CRISPR基因编辑和反义寡核苷酸沉默技术仍处于临床前阶段。
干细胞疗法重建神经网络
细胞治疗旨在替代病理性丢失的神经元：
- 神经干细胞（NSC）：可分化为神经元/星形胶质细胞/少突胶质细胞，在动物模型中显示清除病理蛋白、促进突触再生
- 间充质干细胞（MSC）：分泌神经营养因子改善微环境
- 诱导多能干细胞（iPSC）：个体化细胞来源
Retro Biosciences公司获得OpenAI首席执行官投资，开展10亿美元级细胞替代疗法研发，旨在延寿10年。
神经炎症调控新靶点
微胶质细胞介导的慢性炎症是关键致病机制：
- TREM2受体：调节斑块清除，Vigil公司的口服TREM2激动剂VG-3927（I期临床显示脑脊液sTREM2降低）
- NLRP3炎症小体：Coya公司的COYA 301通过调节Treg细胞功能，在II期临床显示β淀粉样蛋白降低和认知改善
治疗格局演变与技术融合
2022年市场规模约40亿美元，预计2030年将达160亿美元。礼来已投入18亿美元扩建治疗产能。人工智能技术正加速疾病早期诊断（基于脑扫描/语音模式分析）和靶点发现（基因组大数据挖掘）。
尽管尚无决定性突破，多靶点联合治疗可能成为未来方向。正如行业报告指出："阿尔茨海默病治疗的黄金时代，正在不同策略的协同中显现。"
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