金黄色葡萄球菌（S. aureus）是引起皮肤和软组织感染的主要原因之一，有时会导致败血症和中毒性休克综合征。这种微生物对公共卫生构成重大威胁，近年来耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的传播使这一问题更加严重。据《柳叶刀》报道，2019年全球有超过100万人死于金黄色葡萄球菌感染。
“这是一种迫切需要控制的病原体，因为它不仅在美国，而且在全球范围内都导致了显著的发病率和死亡率，”加州大学圣地亚哥分校医学院和雷迪儿童医院儿科传染病科主任乔治·刘（George Liu）博士说。
然而，尽管在小鼠模型中效果良好，但迄今为止约30项临床试验未能开发出有效的金黄色葡萄球菌疫苗。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员找到了这些失败的关键原因，表明可能可以通过修改疫苗使其在人类中有效。12月16日发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation, JCI）上的研究显示，金黄色葡萄球菌在B细胞中诱导过量产生一种名为白细胞介素-10（IL-10）的蛋白质，导致抗体失活，无法杀死金黄色葡萄球菌。
同一天发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的相关研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员还发现，金黄色葡萄球菌引起的IL-10过量分泌会关闭辅助T细胞对抗病原体的能力。
刘博士表示，金黄色葡萄球菌与人类有着悠久的历史。“为了能够在我们的鼻子和肠道中生存，这种细菌需要发展出一种能有效抑制免疫反应的策略。”
在婴儿期，大多数人都会被金黄色葡萄球菌定植，它会寄生在我们的鼻腔中。大部分情况下，它不会对我们造成伤害。但2022年的一项由刘博士实验室助理项目科学家蔡志明（Chih-Ming Tsai）博士领导的研究显示，早期暴露会使我们的免疫细胞产生修饰抗体，这些抗体无法有效防御金黄色葡萄球菌。此外，细菌还会保留这些无效抗体的记忆，在后续感染中重新激活。
蔡博士解释说，这就是为什么在从未接触过该病原体的小鼠中表现出良好效果的疫苗候选物未能保护人类免受新的金黄色葡萄球菌感染。然而，当研究人员在接种疫苗前让小鼠接触人类金黄色葡萄球菌抗体，以模拟我们早期与细菌的接触经历时，疫苗就不再起作用了。
B细胞
在JCI研究中，蔡博士、刘博士及其团队试图了解为何金黄色葡萄球菌抗体在接种疫苗后变得无效。研究人员让小鼠接触金黄色葡萄球菌，然后用铁表面决定因子B（IsdB）疫苗进行接种，这种疫苗此前已被证明对未接触过该细菌的小鼠具有免疫力。
研究团队发现，当再次面对金黄色葡萄球菌时，B细胞（负责制造抗体的白细胞）会大量分泌IL-10。在B细胞内，IL-10指导酶将一种称为唾液酸的糖添加到抗体的Fc区域——这个区域负责引发适当的免疫反应。由于糖的存在，B细胞产生的抗葡萄球菌抗体的活性被中和，无法杀死病原体。
“IL-10帮助产生了大量的这种糖，从而关闭了我们的免疫系统，”蔡博士说。然而，研究人员还发现，接种疫苗时阻断IL-10可以恢复疫苗的有效性。“之前不起作用的疫苗现在在小鼠中表现得非常完美，”他补充道。
T细胞
虽然JCI研究集中在IL-10在B细胞中的作用，但《自然通讯》论文的第一作者伊尔沙德·哈贾姆（Irshad A. Hajam）博士——刘博士实验室的助理项目科学家——探讨了金黄色葡萄球菌如何与CD4+ T淋巴细胞（也称辅助T细胞）相互作用。这些白细胞检测感染并激活其他免疫细胞攻击和杀死病原体。
研究人员发现，像B细胞一样，辅助T细胞在先前接触过金黄色葡萄球菌并随后接种疫苗的小鼠中也会大量分泌IL-10。
IL-10关闭了辅助T细胞产生白细胞介素-17（IL-17A）的能力，而IL-17A是一种特别有效的对抗金黄色葡萄球菌感染的细胞因子。但通过阻断IL-10或添加一种称为CAF01的物质——已知可以增强疫苗效果，增加T细胞对微生物感染的反应——研究人员能够恢复IL-17A水平。
“在接种疫苗时添加CAF01有助于将无效的IsdB疫苗转变为在金黄色葡萄球菌暴露小鼠中有效的疫苗，”哈贾姆博士说。“令人惊讶的是，它还与其他几种针对金黄色葡萄球菌失败的疫苗一起起作用。”
这两项研究的结果对人类金黄色葡萄球菌疫苗的开发来说是个好消息。刘博士表示，通过在接种疫苗时阻断IL-10或增强IL-17A，可能可以使已经开发但失败的金黄色葡萄球菌疫苗变得有效。他还指出，包括艰难梭菌（Clostridioides difficile）和疟疾在内的其他微生物产生的IL-10可能是这些疾病疫苗在人类临床试验中失败的原因，这表明阻断这种细胞因子也可能恢复其有效性。
“为了能够在我们的鼻子和肠道中生存，这种细菌需要发展出一种能有效抑制免疫反应的策略，”乔治·刘博士说。
JCI研究的其他共同作者包括：伊尔沙德·哈贾姆、J.R. 卡尔德拉、比斯瓦·乔杜里、塞西亚·冈萨雷斯、杜欣、布莱恩·林、海宁·李、泰亚娜·克拉克、法特梅赫·阿斯卡里安、伊戈尔·维兹比茨基、艾米·铃木、康拉德·J. 道格拉斯、大卫·J. 戈麦斯、维克多·尼泽特、内森·E. 刘易斯，均来自加州大学圣地亚哥分校医学院；圣迭戈州立大学的安吉丽卡·M. 里埃斯特拉；以及奥古斯塔大学的奥斯汀·W.T. 张。
JCI研究部分由美国国立卫生研究院（R01AI127406、R01AI144694、R01AI181321、R01AI179098 和 R35 GM119850）和诺和诺德基金会（NNF20SA0066621）资助。
《自然通讯》研究的其他共同作者包括：蔡志明、塞西亚·冈萨雷斯、胡安·拉斐尔·卡尔德拉、玛丽亚·拉扎罗·迪耶兹、杜欣、阿普里尔·阿拉拉尔、布莱恩·林和威廉·杜昂，均来自加州大学圣地亚哥分校医学院。
《自然通讯》研究部分由美国国立卫生研究院（R01AI127406、R01AI179098、R01AI181321 和 RO1AI144694）资助。
披露：哈贾姆和刘已申请了一种疫苗佐剂的专利，该佐剂可介导高效的IL-17型免疫。所有其他作者声明无竞争利益。
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