科学家使用一种称为原位编辑的精确基因编辑技术，修正了导致儿童交替性偏瘫（AHC）的最常见遗传突变。这种罕见的神经系统疾病通常在婴儿期就开始出现，患者会出现令人恐惧的瘫痪和癫痫发作，并很快表现出发育迟缓和智力障碍。目前尚无治愈或有效的治疗方法，但新的研究表明可能存在治疗路径。
来自Broad研究所和杰克逊实验室的研究人员利用原位编辑技术，在小鼠模型中修正了AHC的根本病因。该团队采用可扩展的方法开发了原位编辑治疗方案，直接修复了五种不同的AHC致病遗传突变。接受治疗的小鼠表现出更少且更轻微的AHC症状，并且存活时间是未接受治疗小鼠的两倍以上。
这项发表在《细胞》杂志上的研究是首次将原位编辑技术用于治疗动物模型中的神经系统疾病，为AHC患者和其他遗传性脑部疾病患者带来了希望。原位编辑技术由David Liu实验室于2019年开发，David Liu是Broad研究所的核心成员，也是这项新研究的共同资深作者。该技术已在另一种罕见遗传病的临床试验中成功测试。
“这项研究是原位编辑技术的重要里程碑，也是我们团队最令人兴奋的治疗性基因编辑案例之一。”Liu说道，他是Richard Merkin教授，同时也是Broad研究所转化医疗技术Merkin研究所的主任。“这为有朝一日修复许多长期以来被认为无法治疗的神经系统疾病的潜在遗传病因打开了大门。”Liu同时也是霍华德·休斯医学研究所的研究员和哈佛大学教授。
杰克逊实验室罕见疾病转化中心主任Cathleen Lutz表示，直接在大脑中精确编辑DNA的能力对神经系统疾病具有重要意义。“在大脑中达到这种编辑效率，确实是相当显著的。”
该团队的合作伙伴是RARE Hope（前身为Hope for Annabel），这是一家致力于加速AHC研究并开发可扩展、以患者为中心的研究平台的非营利组织，旨在造福更广泛的罕见疾病社区。RARE Hope发起了此次合作，并在整个项目过程中密切参与。
“这项研究不仅是对我们社区的胜利，也是所有罕见神经系统疾病的胜利，这是扩大潜在患者群体访问的重要突破时刻。”RARE Hope创始人兼主席Nina Frost说道，她也是该研究的合著者，同时是一位患有AHC的女儿的母亲。“能够与这样一个始终将患者置于概念验证研究核心的团队合作是一种荣幸——与患者社区互动，模拟患者体验，并将患者优先事项纳入实验设计。这是以患者为中心的相关研究模式，因为团队将我们视为真正的合作伙伴。”
绝大多数AHC病例都是由ATP1A3基因中的四种突变之一引起的，该基因对脑细胞功能至关重要。在这项新研究中，Liu的团队旨在同时开发能够修复五种ATP1A3突变的原位编辑治疗方案，包括最常见的四种突变——这种规模在治疗性基因编辑研究中极为罕见。大多数其他基因编辑治疗方案，如最近用于治疗婴儿KJ Muldoon的方案，都是设计用来一次修正一种突变。科学家们致力于同时修正所有五种突变，简化实验流程，节省资源，并测试基础科学的稳健性。
“我们开发了一个稳健的框架，可以并行修正多个突变。”Alexander Sousa说道，他是Liu实验室的博士后研究员，与Liu实验室的Holt Sakai和杰克逊实验室的Markus Terrey共同担任第一作者。“这项努力真正是为了创建一个可以迅速应用于其他罕见疾病的蓝图。”
研究人员首先在AHC患者培养的细胞中测试了他们的策略。他们证明可以在高达90%的受治疗细胞中正确修复AHC突变，而对其他DNA片段的改变最小。
接下来，该团队与杰克逊实验室的研究人员合作，在两种携带与AHC患者相似Atp1a3突变的小鼠模型中测试他们的治疗方法。未接受治疗的小鼠出现了癫痫发作、运动问题并提前死亡。当科学家将他们的编辑系统注射到动物大脑中时，症状消失或显著减轻。接受治疗的小鼠存活时间是未接受治疗动物的两倍以上。此外，他们的Atp1a3蛋白功能在大脑中得以恢复，运动和认知缺陷也得到了改善。科学家使用经过临床验证的AAV病毒将原位编辑器递送到小鼠细胞中，这些病毒已用于FDA批准的针对脑细胞的基因治疗。
“结果真的超出了我们的预期，”Sakai说道。“看到这些数据真是太令人兴奋了。”
该团队还测试了传统的基因治疗，即向细胞中提供额外的、健康的ATP1A3基因副本，但发现动物的症状没有改善。研究人员表示，这一发现突显了使用基因编辑直接修正导致功能失调、致病蛋白突变的独特优势。
“在这项研究之前，我们甚至不知道是否可以在动物出生后干预AHC，”Sousa说道。“现在我们知道是可以的。”
由于治疗需要在出生后不久直接注射到大脑中，该团队目前正在探索更少侵入性的递送方法，以及在生命后期进行治疗是否仍然有效。
除了AHC之外，该团队认为他们的方法可以作为解决其他罕见遗传病的模板——尤其是那些影响大脑的疾病。凭借能够快速设计和测试多种基因编辑治疗方案的能力，他们希望将同样的精确性和速度应用于许多其他疾病。
“这是一个强有力的原理证明，”Sakai说道。“它表明我们可以使用原位编辑来治疗遗传性脑病，并为将这种方法转化为临床应用奠定了基础。”
该研究得到了美国国立卫生研究院、Chan-Zuckerberg倡议、RARE Hope、儿童交替性偏瘫基金会、For Henry AHC基金会、Davis家族基金会、Toolbox基金会L2C倡议、Cure AHC基金会、霍华德·休斯医学研究所和国家科学基金会的支持。
引用文献：
Sousa AA, Terrey M, Sakai HA 等. 体内原位编辑挽救小鼠儿童交替性偏瘫. 细胞. 在线发表于2025年7月21日. DOI: TK
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