激活血管细胞用于器官移植的扩增技术

Galvanizing Blood Vessel Cells To Expand For Organ Transplantation | Mirage News

科学家们发现了一种新方法，可从少量活检样本中诱导人类内皮细胞在实验室中增殖，产生足够多的细胞用于替换受损血管或为移植器官提供营养，这是威尔·康奈尔医学院研究人员进行的一项临床前研究的成果。内皮细胞构成血管的内衬，调节血流、炎症和愈合过程。传统方法在实验室培养这些细胞时，只能获得有限数量的细胞，之后它们就会失去功能。这种新方法涉及用一种小分子处理成年内皮细胞，触发休眠细胞苏醒并分裂数百次，且没有衰老、突变或功能丧失的迹象。

这些发现于10月14日发表在《自然·心血管研究》杂志上，可能提供了一种可靠的方法来生成大量患者自身的内皮细胞，从而使血管移植物用于心脏病、糖尿病治疗和器官移植成为可能，并为靶向异常肿瘤血管提供了策略。

"尽管科学家能够在实验室中分离人类内皮细胞已有50多年——这一突破最初由威尔·康奈尔医学院的科学家在1973年报道——但将其用于人类治疗一直很繁琐。培养出足够数量用于血管化人类器官的内皮细胞一直很困难，"领导这项研究的威尔·康奈尔医学院哈特曼治疗性器官再生研究所和安萨里干细胞研究所主任、再生医学系主任、阿瑟·B·贝尔弗遗传医学教授沙欣·拉菲博士说道。"我们的技术允许临床实验室使用医生办公室采集的小型活检样本，最终生产出一万亿个或更多功能性内皮细胞，且不会获得任何异常特征。"

威尔·康奈尔医学院再生医学讲师林阳博士和拉菲实验室研究助理耿富强博士也共同领导了这项研究。

唤醒休眠

人体器官需要健康的血管网络来愈合和再生，但生产必要的内皮细胞一直很棘手。即使是来自废弃人类脐带的年轻健康内皮细胞，在大约八次细胞分裂后也会变得不稳定并进入衰老状态。

成年内皮细胞的增殖效率更低，因为一些信号通路使大部分细胞保持休眠状态。其中之一是芳烃受体(AH受体)通路，它在细胞核中调节基因表达。最近，科学家们发现，使用一类小分子抑制AH受体可以触发造血干细胞分裂。研究人员假设这种方法也可能适用于成年内皮细胞。

该团队发现，三种不同的小分子可以阻断AH受体并促进来自各种人体组织（包括成人脂肪组织，一个容易获取的采集部位）的内皮细胞增殖。在AH受体抑制剂存在下培养活检样本，可产生多达2万亿个内皮细胞，是对照培养的100倍。即使经过如此大规模的扩增，处理后的细胞仍具有正常的基因表达、基因组稳定性和形成血管的潜力。"这就像是青春之泉——细胞不会衰老，也不会癌变，这对临床治疗至关重要，"同时也是威尔·康奈尔医学院恩格勒精准医学研究所和桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员的拉菲博士说道。

意外的新通路

当团队进一步研究抑制剂处理的细胞如何能够如此大规模扩增时，他们发现了一些意外情况。"我们原本认为，如果从基因上降低AH受体的表达，即使没有抑制剂也应该会有更多增殖，但我们发现事实并非如此，"林博士说道。"这提供了一个线索，表明这种小分子并没有抑制已知的AH受体通路，而是以一种完全不同的方式起作用。"

林博士和耿博士确定，抑制剂不是阻断AH受体的常规活性，而是触发了一种替代通路，改变了受体与参与代谢、氧化和炎症的其他蛋白质的相互作用方式。该抑制剂降低了有害活性氧的水平，并允许细胞使用除葡萄糖之外的替代过程获取能量。"这使它们能够继续复制，同时保护其基因组完整性，"拉菲博士说。进一步的实验发现，这些抑制剂激活了一种多胺的产生——多胺是正常细胞生长和存活所必需的分子——这可能是推动内皮细胞增殖的原因。

这些发现为按人类治疗所需规模生成血管的基本构件奠定了基础。接下来，研究人员将剖析抑制剂与AH受体结合如何重塑内皮细胞中的细胞信号传导和代谢。最重要的是，研究者计划利用这一变革性方法，培养出适合工程化制造耐用替代器官的临床规模的组织特异性血管。

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