摘要
背景
伊布替尼(IBR)是一种首创的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)，已获准用于多种血液系统疾病，可长期使用直至疾病进展或出现毒性。高血压(HTN)和心房颤动是BTKi公认的心脏并发症；最近，心力衰竭、其他心律失常和心源性猝死(SCD)也被归因于伊布替尼。新一代共价BTKi也与心血管并发症相关，包括心源性猝死，尽管程度较轻。
目的
接受伊布替尼治疗的患者中心源性猝死和无症状心律失常的发生率和临床特征尚未明确界定。我们的目标是描述伊布替尼治疗下心源性猝死和无症状心律失常的发生率。
方法
我们报告：1)对131名接受伊布替尼治疗中位时间为66.5个月的患者进行回顾性队列分析，利用现有的心脏检查、基因测序和尸检复查；2)对21名接受伊布替尼治疗的无症状患者进行横断面心脏分析，包括动态心电图、负荷试验和经胸超声心动图。
结果
接受伊布替尼治疗的患者(n=5)中心源性猝死的发生率为每10万患者年801例，约为普通人群的2-4倍。所有发生心源性猝死的伊布替尼治疗患者至少有一个心脏风险因素。对5名心源性猝死患者中的3名进行的尸检未发现急性病理过程，但显示了正在发展的心脏病理变化。对接受伊布替尼治疗的无症状患者进行的心血管检查发现，4名(19%)患者存在先前未知的具有临床意义的心律失常，导致2名患者预防性停用伊布替尼。
结论
伊布替尼增加了具有心脏风险因素患者的心源性猝死风险。在伊布替尼治疗期间进行的负荷试验和动态心电图检查发现19%的患者存在改变临床管理的无症状心律失常。这些数据突显了需要为开始或接受伊布替尼治疗的患者制定风险缓解策略，并可能扩展到其他BTKi。
背景
酪氨酸激酶抑制剂是干扰细胞生长和信号传导的抗肿瘤药物；与不区分细胞类型的细胞毒性化疗不同，小分子抑制剂是一种免疫疗法，靶向参与细胞分裂的关键蛋白。伊布替尼作为首创的口服共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)，于2014年首次获得FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)，现已获准用于包括慢性淋巴细胞白血病在内的多种疾病。
猝死分析
本分析包括2012年至2021年间在美国国立卫生研究院(NIH)临床中心接受伊布替尼治疗的131名CLL患者，这些患者的治疗指征符合2008年iwCLL指南。患者单独接受伊布替尼治疗(NCT01500733)或与氟达拉滨联合治疗(NCT02514083)、与派姆单抗和氟达拉滨联合治疗(NCT03204188)，或与度维利生联合治疗(NCT04209621)。本二次研究已获得NIH机构审查委员会的批准。
共有131名CLL患者接受了基于伊布替尼的治疗(128名单药伊布替尼和3名伊布替尼-度维利生联合治疗)(表1，补充表1)。在624患者年的观察期内，5名患者(3.82%)发生了猝死(图1A，表2)。死亡时，4名患者正在接受伊布替尼单药治疗，1名患者正在接受伊布替尼与度维利生的联合治疗。猝死的中位年龄为62岁(范围48-70岁)，死亡时伊布替尼治疗的中位持续时间为...
讨论
伊布替尼是CLL的一种高效治疗方法，但与心脏不良事件风险增加相关，大多数已发表数据涉及高血压和心房颤动。约78%的伊布替尼治疗患者在30个月随访时出现治疗相关性或加重的高血压。伊布替尼治疗患者中心律失常的患病率范围为6%至20%。现有数据不包括无症状心律失常、阵发性心律失常以及心律失常负荷较低的患者。我们的...
结论
伊布替尼增加了具有心脏风险因素患者的心源性猝死风险。在伊布替尼治疗期间进行的负荷试验和动态心电图检查发现19%的患者存在改变临床管理的无症状心律失常。这些数据突显了需要为开始或接受伊布替尼治疗的患者制定风险缓解策略，并可能扩展到其他BTKi。伊布替尼处方信息中最近引入的指南描述了在首次...
作者贡献：
- Emily Tomasulo参与了研究设计、数据分析和论文撰写。
- Andy Itsara参与了研究设计、数据分析、表格制作和论文撰写。
- Mark Haigney参与了数据分析、研究设计、图表制作和论文撰写。
- Douglas Rosing参与了数据分析和研究设计
- Inhye E. Ahn参与了数据分析和研究设计
- Cody Peer参与了药代动力学评估和研究设计
- Beth参与了研究设计和数据分析
披露声明
Inhye Ahn从阿斯利康和BeOne获得咨询费。Emily Tomasulo从阿斯利康、艾伯维、百时美施贵宝、基因泰克和赛诺菲获得咨询费。Andy Itsara是安进公司的员工。其余作者没有需要披露的内容。
资金支持
Adrian Wiestner获得来自艾伯维公司旗下的Pharmacyclics LLC、阿斯利康集团成员Acerta Pharma、默克、Nurix、Verastem和Genmab的研究支持。Clare Sun获得来自Genmab的研究经费。
致谢
本研究得到美国国立卫生研究院(NIH)内部研究计划的支持。NIH作者的贡献被视为美国政府作品。本文提出的发现和结论属于作者，不一定反映NIH或美国卫生与公众服务部的观点。
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