数十年来，科学家们一直逐个寻找疾病生物标志物，但一项新研究首次同时分析血液中的所有蛋白质。人类蛋白质图谱计划(Human Protein Atlas)的科学家们构建了首个人类全疾病血液图谱，揭示了每种疾病的独特蛋白质指纹。
人类疾病血液图谱的愿景
近十年前，人类蛋白质图谱计划主任、微生物学资深教授马蒂亚斯·乌伦博士(Dr. Mathias Uhlén)预测，理解疾病的下一个重大突破将源于将人体蛋白质视为一个相互关联的系统。
乌伦在2017年接受HUPO采访时指出：“理解人类生物学和疾病的下一阶段，需要以更整体的方式理解人体中的所有蛋白质。”他进一步向有志科学家建议：“我建议当今对生命科学感兴趣的年轻人，投身于这个蛋白质研究的新时代——利用这些新技术，以数据驱动的方式观察并表征蛋白质，最终造福人类。”
如今，他与合作者已实现这一愿景。在精准医学中，早期准确的疾病检测需要可从血液等简单无创样本测量的生物标志物。过去的生物标志物研究通常仅将患者与健康对照组逐病对比，这种方法常因标志物反映的是普遍炎症或组织损伤而非特定疾病本身而失败。此前，很少有研究在统一数据集中系统比较多种疾病，以区分共享炎症信号与真正的疾病特异性信号。
为验证这一理念，该团队组建了血液蛋白质组学领域有史以来最大规模的数据集，汇聚100多名国际研究人员。他们创建了人类循环蛋白质组的全疾病血液图谱，追踪59种疾病中数千种蛋白质的变化，涵盖8000多名个体。
血液生物标志物的识别
研究团队采用下一代邻近延伸分析技术(proximity extension assay)，在8262名个体中测量了约5400种蛋白质，包括长期追踪的健康志愿者以及涵盖7大疾病类别的患者——从癌症、心血管疾病到自身免疫、感染和代谢紊乱。
邻近延伸分析技术
一种高灵敏度技术，通过成对DNA标记抗体检测和量化血液中的蛋白质，可同时测量数千种蛋白质。
数据汇总后，团队运用AI模型分离共享生物噪声与真正的疾病特异性信号。在这一精细分析下，新规律逐渐显现：每种疾病均产生独特的血液“蛋白质指纹”。乌伦解释道：“借助AI模型，许多疾病展现出清晰的蛋白质显著性血液‘指纹’，包括多种癌症；但也存在共享特征，例如肝癌与其他肝相关疾病。”
这种并行对比视角使团队得以识别疾病通路的交叉点与本质差异。除疾病外，团队还探索了“正常”状态的特征。两年追踪显示，健康参与者维持稳定的血液蛋白质谱，乌伦团队称之为“健康分子指纹”。相同工具还揭示了蛋白质组如何随生命周期演变。乌伦补充道：“研究显示青春期发生的剧烈变化，并强调了男性与女性的不同发展路径。”该研究还识别出肺癌和卵巢癌等癌症的早期蛋白质变化，暗示症状出现前数年即可实现检测。
以血液蛋白质组作为精准医学参考
通过创建单一的开放获取血液蛋白质组图谱，乌伦及其同事构建了一个可供探索的资源库——用于研究疾病生物学并设计更优诊断工具。乌伦表示：“重要结论是，炎症标志物通常并非特定疾病的理想生物标志物，而是良好的通用疾病标志物。”这种由全疾病视角阐明的区别，可能影响研究人员对每年发表的数千项生物标志物研究的解读。
定期血液分析或可成为新型健康检查手段，追踪疾病前的分子变化。“愿景是每年进行一次血液分析，利用分子谱评估健康状况和生物年龄。个人谱图可用作自身对照，”乌伦说。此类方法有助于更早发现癌症、指导治疗选择并实时监测疗效。
然而，临床转化仍需耐心。“本研究使用的下一代血液分析技术是血液检测开发的革命，但要进入常规临床应用，这些谱图必须在专业临床环境中验证并通过严格监管流程，这至少需要五年时间，”他指出。尽管面临挑战，乌伦仍保持乐观：“这些强大新技术使我们迈向精准医学新时代，旨在症状出现前早期检测、为有效治疗分层患者，并监测治疗效果以帮助临床医生判断所选方案是否有效。”
参考文献：Álvez MB, Bergström S, Kenrick J 等. 人类全疾病血液循环蛋白质组图谱. Science. 0(0):eadx2678. doi: 10.1126/science.adx2678
受访者简介
马蒂亚斯·乌伦博士(Dr. Mathias Uhlen)的研究聚焦于蛋白质科学、抗体工程和精准医学，涵盖基础到应用研究，包括抗体纯化(MabSelect SuRe)、磁珠技术(Dynal)、下一代测序(焦磷酸测序)、蛋白质支架(Affibody)、抗体蛋白质组学(Atlas Antibodies)、AI药物开发(ScandiBio Therapeutics)及靶向蛋白质组学(ProteomEdge)等创新。自2003年起领导人类蛋白质图谱计划，研究成果包括900余篇论文和12万多次引用(Google Scholar h指数146)。作为20多家生物技术公司的联合创始人，他是美国国家工程院(NAE)、瑞典皇家科学院(KVA)、瑞典皇家工程科学院(IVA)和欧洲分子生物学组织(EMBO)成员，并曾担任瑞典分子生物科学国家基础设施科学生命实验室(SciLifeLab)创始主任。
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