结直肠癌应该引起你的关注：如今，每五例诊断病例中就有一例发生在54岁以下的人群中，这标志着过去二十年间这一年龄段的患者增加了11%。究竟是什么因素导致年轻患者数量激增，一直困扰着科学家和医疗专业人士。
多年来，专家们一直怀疑由大肠杆菌和其他细菌产生的、能够损伤DNA的毒素——colibactin可能是其中的原因之一。现在，发表在《自然》杂志上的一项新研究发现了儿童时期接触colibactin与40岁以下患者的结直肠癌之间存在强烈关联。
这项研究扩展了科学家对微生物组在结直肠癌发展中的影响的理解，并且聚焦于colibactin可能会为早期检测和新的预防策略铺平道路。
研究人员在结肠癌患者中发现了什么
研究人员最初设计这项研究是为了广泛探讨不同国家的人们为什么以不同的比率患上结直肠癌，因此关于colibactin的观察结果是“偶然的”，该研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学教授Ludmil Alexandrov说。
他和他的团队分析了来自11个国家（包括加拿大、日本、泰国和哥伦比亚）的近1000名结直肠癌患者的血液和肿瘤组织样本。他们使用DNA测序技术来识别细胞突变，这些基因变化有助于癌症的形成、生长和扩散。
“不同的致癌物会在细胞中留下这种特征性的突变模式，我们称之为突变特征，”Alexandrov解释道。“最简单的例子是，如果你吸烟，你会在肺细胞中看到特定的突变模式。”
Alexandrov和他的团队发现，在50岁以下被诊断出结直肠癌的人群中，与colibactin相关的突变有“显著富集”。平均而言，年龄越小的人，这些特征的出现频率越高。那些在40岁以下被诊断出结直肠癌的人比70岁以上被诊断出结直肠癌的人更有可能携带colibactin驱动的突变，前者是后者的三倍左右。
“当我们对癌症进行测序时，我们看到了一个人一生中发生的所有事情的考古记录，”Alexandrov说。这意味着，科学家可以确定特定突变在肠道中何时开始起作用的大致时间。
研究结果表明，参与者的colibactin暴露发生在他们10岁之前。这种早期对肠道微生物组的“打击”似乎使人们提前20到30年患上结直肠癌。原本应在60或70岁时被诊断出的疾病，现在却在30或40岁时出现。
约翰霍普金斯大学医学院的传染病专家兼肿瘤学教授Cynthia Sears虽然没有参与这项研究，但她认为这项研究“非常仔细和彻底”，但也留下了未解之谜。“我们还不了解这些生物体的生物学特性以及它们在何种情况下会引发突变，”她说。
Alexandrov同意这一点。他说，这项新研究表明，儿童时期的colibactin暴露与早发性结直肠癌之间存在“强烈的关联”。然而，证明colibactin实际上会导致结直肠癌将“非常复杂”。
colibactin如何导致结直肠癌
Colibactin是一种基因毒素——可以将其视为某些细菌用来对抗其他微生物的一种武器。专家们推测，在某些人身上，这些细菌变得占主导地位并开始伤害宿主，Alexandrov解释道。一旦它们在结肠中定植，就可以附着在健康的组织上，攻击细胞并产生DNA突变。
但并不是所有携带colibactin生产菌株的人都会患上结直肠癌——估计有20%到30%的人体内携带有这些菌株。那么，是什么促使这些细菌在某些个体中变得有害呢？“我们认为某种情况给了它们相对于其他细菌的优势，”Alexandrov说。
他引用了之前的研究，指出西方化国家（特别是城市地区），如美国和欧洲部分地区的人们，其肠道中colibactin生产菌株的普遍率高于农村或非工业化地区的居民。“对我来说，这是一个窗口，可以让我们专注于世界不同地区环境因素的影响，”Sears说。
特别是，有证据表明，典型的西方饮食——通常富含红肉和加工肉类、添加糖和精制谷物，而水果和蔬菜含量较低——与结直肠癌的风险较高相关。至于为什么在这种饮食环境下，colibactin特别具有“致突变性”？“我们还没有这方面的信息，”Sears说。
这项新研究没有分析参与者的个人癌症风险，也没有追踪他们的环境或饮食变化，因此任何这些因素的组合都可能发挥作用。Alexandrov和他的团队怀疑那些可以在一个人生命早期大幅改变其免疫系统和微生物组的因素，比如他们是通过剖腹产还是顺产出生，是否服用过抗生素，是母乳喂养还是配方奶喂养，或者是否摄入了大量的加工食品。
一些colibactin生产菌株还可能触发一种免疫反应，进一步损害细胞。这些就是“给我们带来麻烦”的菌株，Sears说。但要弄清楚这些细菌在肠道不同部位的粘附机制是“极其复杂的”。“直肠与乙状结肠不同，”她解释说。“每个区域都有略微不同的生物学特性和肿瘤形成的倾向。”
未来的研究方向
Alexandrov和Sears都认为需要纵向数据。理想情况下，研究人员应从早期生活开始跟踪人们，给他们提供针对colibactin生产菌株的益生菌，然后跟踪参与者是否发展出相关的突变，从而导致早发性结直肠癌。
“如果我们能创造出合适的益生菌来消灭这些坏家伙，那可能是一个简单且无害的预防策略，”Sears说。
Alexandrov和他的团队正在探索未来的研究可能性。他还相信他们可以设计一种粪便测试来识别colibactin相关的突变。如果在测试中检测到这种DNA损伤，则建议个体尽早开始结直肠癌筛查——例如在20多岁而不是40多岁。
总之，Sears认为仅仅关注colibactin可能不是解决早发性病例增加的“灵丹妙药”。“我们不想对我们的研究范围过于狭隘，”她说。
在获得更多数据之前，关注你可以控制的生活方式改变是关键；Sears指出，应该吃地中海式饮食、保持活跃、戒烟和减少饮酒。
意识也很重要：年轻人——以及许多医疗专业人员——往往容易忽视结直肠癌的症状，如持续的腹痛、不明原因的体重减轻和直肠出血。正如Alexandrov强调的那样，“他们应该意识到这可能是非常严重的问题，”因为肿瘤越早被发现，治疗起来就越容易。
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