胰腺癌是最致命的癌症之一，也是美国癌症相关死亡的第三大原因。尽管科学家们一直在寻找新的治疗方法，但进展也可以来自于理解现有药物的作用机制。通过揭示潜在的生物学机制，研究人员可以找到使用现有药物的新方法，提高其有效性，并克服限制其临床效果的障碍。
小鼠胰腺肿瘤未经治疗（左）和经恩替诺斯特瓶刷纳米颗粒治疗后（右）的对比图，后者导致DNA损伤（棕色）增加。图片来源：索尔克研究所的效果，这是一种现有的实验性抗癌药物，可抑制称为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的酶。他们的见解使他们设计出对抗胰腺癌使用恩替诺斯特的新方法，包括将其与诱导DNA损伤的疗法结合使用，以及开发一种减少副作用的基于纳米颗粒的递送方法。
该研究发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上。
"HDAC抑制剂作为癌症疗法显示出潜力，但它们并没有像研究人员希望的那样有效，部分原因是毒性问题，"索尔克研究所分子和发育生物学March of Dimes讲席教授、共同通讯作者Ronald Evans博士说。
"科学家尚未完全理解这些药物在不同癌症中的作用机制，以及如何更有效地使用它们。我们着手改变这一点。"
Gaoyang Liang（左）和Ronald Evans（右）领导了一项研究，揭示了HDAC抑制剂如何帮助胰腺肿瘤抵抗DNA损伤，并基于HDAC抑制开发了新的治疗策略。图片来源：索尔克研究所的合作者一起，研究人员开发了一种将恩替诺斯特装载到瓶刷形状纳米颗粒中的版本。这些纳米颗粒优先在肿瘤中积累，并随时间逐渐释放恩替诺斯特。在临床前模型中，基于纳米颗粒的疗法产生了强大的抗肿瘤活性，同时减少了毒性，表明其在临床转化方面具有光明的前景。
下一步是什么？
研究人员认为，这些发现将超越胰腺癌。许多癌症依靠强大的DNA修复来在治疗中存活，这引发了HDAC抑制剂可能增强其他癌症类型中DNA损伤疗法有效性的可能性。
瓶刷纳米颗粒的进一步优化也是必要的，包括微调药物释放速率以最大化其效果，并将恩替诺斯特和DNA损伤剂同时装载到纳米颗粒中，使两种药物在同一时间被递送到同一位置。
更广泛地说，这项研究强调了对现有疗法如何发挥作用进行基础研究的持续需要，以便研究人员能够继续发现其使用的新机会，并改善患者预后。
出版详情
Downes, Michael et al, HDAC inhibition sensitizes pancreatic tumors to DNA damage by global redistribution of the transcriptional machinery, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2536040123.
关键医学概念
胰腺癌(Carcinoma, Pancreatic)、恩替诺斯特(entinostat)、组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases)、DNA修复(DNA Repair)
临床分类
肿瘤学(Oncology)、临床药理学(Clinical pharmacology)
提供机构
索尔克研究所(Salk Institute)
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