亮点
- 探讨了疾病修饰疗法与儿童发病多发性硬化症认知能力之间的关联。
- 研究结果仅限于注意力/工作记忆和无运动参与的处理速度评估领域，并不暗示因果治疗效果。
- 通过阐明统计假设、横断面研究的局限性以及儿科罕见人群固有的样本量限制，增强了方法学透明度。
- 结果强调了开展整合更广泛认知测试和临床生物标志物的纵向多中心研究的必要性。
摘要
背景：疾病修饰疗法可能通过减缓疾病进展和促进神经营养因子的产生来减轻儿童发病多发性硬化症中已充分证实的认知挑战，但相关研究仍很有限，尤其在儿童群体中。本研究评估了接受疾病修饰疗法治疗的儿童发病多发性硬化症患者的认知能力。
方法：样本（n = 26；诊断时平均年龄 = 14.6岁）接受了富马酸二甲酯、那他珠单抗或B细胞耗竭疗法的治疗。神经心理学结局包括注意力/工作记忆和处理速度，通过数字广度测验和快速自动命名子测验进行测量。
结果：工作记忆和处理速度在样本中均处于临床平均水平（工作记忆平均值 = 8.7；处理速度平均值 = 8.5）。不同疾病修饰疗法组在处理速度上存在差异，快速自动命名测验F(2,23) = 7.9，p = 0.002，但工作记忆无显著差异。接受那他珠单抗治疗的患者（数字广度平均值 = 6.8；快速自动命名平均值 = 5.8）表现出低平均到低于平均的表现，临床水平低于接受富马酸二甲酯治疗的患者（数字广度平均值 = 8.6；快速自动命名平均值 = 9.0）或B细胞耗竭治疗的患者（数字广度平均值 = 9.3；快速自动命名平均值 = 9.4）。
结论：在这一横断面队列中，所有接受B细胞耗竭疗法的患者在注意力/工作记忆和处理速度的测量中均处于平均到高平均范围。接受富马酸二甲酯治疗的患者虽表现出更多变异性，但其平均/中位数得分仍处于平均范围。相比之下，接受那他珠单抗治疗的患者表现出低平均到低于平均的得分，提示富马酸二甲酯和B细胞耗竭等免疫调节疗法可能比仅阻止免疫细胞进入中枢神经系统的疗法更具益处。
引言
多发性硬化症是一种影响中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，其特征为炎症、脱髓鞘、胶质增生和神经元丢失。该疾病表现为多种神经症状，如视力障碍、麻木刺痛、局灶性无力、膀胱和肠道功能障碍以及认知损害（Tafti 等，2024）。虽然多发性硬化症通常在20至50岁的成人中被诊断，但儿童中的诊断也日益增多（Till 等，2011）。儿童发病多发性硬化症的总体发病率每年每10万名儿童中为0.05至2.85例（Jeong 等，2019；Yan 等，2020）。3%至5%的多发性硬化症患者在18岁以下发病，低于2%的患者在10岁以下发病（Bigi和Banwell，2012；Fisher 等，2020）。部分由于儿童中较低的患病率，专门针对儿童发病多发性硬化症的研究和数据仍然稀缺。
与成人相比，儿童发病多发性硬化症患者往往表现出更激进的疾病发作、更高的复发率和更慢的长期残疾积累（Chitnis 等，2020；Wyl 等，2020）。研究发现儿童比成人在达到继发进展阶段所需的时间长10年，但通常在该转换发生时比成人年轻10岁（Renoux 等，2008；Santoro 等，2020）。复发缓解型多发性硬化症是患者中最主要的临床表型，占儿科患者的98%和成人患者的84%（Brola 等，2022；Jeong 等，2019；Renoux 等，2008）。在儿科年龄组中，特别是年幼儿童中，多灶性临床表现和多样化的表现很常见（Ruet，2018）。常见表现包括视神经炎、横贯性脊髓炎和脑干功能障碍（Fisher 等，2020）。磁共振成像结果是诊断儿童多发性硬化症的关键方面，因为患者表现出更大、边界更模糊的病灶以及更高的总T2病灶数量（Fisher 等，2020；Waubant 等，2009）。
既往研究表明，与成人发病的多发性硬化症患者相比，儿童发病多发性硬化症患者可能面临更高的认知残疾风险，其中30%至50%的儿童存在认知损害（Julian 等，2013；MacAllister 等，2005；Ozturk 等，2020；Ruano 等，2017）。研究已将发病年龄较小与认知损害严重程度联系起来，但考虑病程后，这种关联可能不显著（Amato 等，2008；Till 等，2011）。对于成人和儿童多发性硬化症患者，处理速度、情景记忆、言语和视觉空间记忆、注意力和执行功能是常受影响的领域（Jakimovski 等，2022；Ruet，2018）。最近一项荟萃分析发现，处理速度是儿童发病多发性硬化症人群中最常受损的认知领域之一（Lysenko 等，2023）。Wallach 等人（2020）对500名儿童发病多发性硬化症患者进行的研究发现，23.4%的患者在符号数字模式测验中表现出显著的处理速度缺陷。其他研究支持这一发现，报告称儿童发病多发性硬化症患者比健康对照者表现出更慢的反应时间（Barlow-Krelina 等，2021；Brenton 等，2019；Wuerfel 等，2018）。工作记忆挑战也成为影响儿童发病多发性硬化症患者的核心认知功能障碍领域，导致注意力调节、学习和学业成绩方面的困难（Amato 等，2008；Barlow-Krelina 等，2021）。
与成人多发性硬化症患者一样，儿童发病多发性硬化症患者的认知损害与磁共振成像显示的脑萎缩相关（Benedict 等，2004；Cerasa 等，2013；Till 等，2011）。影像学显示，在儿童期和青少年期受多发性硬化症影响的个体中，年龄标准化的脑生长失败且体积进行性丧失（Aubert-Broche 等，2014；Fabri 等，2021；Till 等，2011）。在一项将脑磁共振成像测量与神经心理功能相关的研究中，儿童发病多发性硬化症患者的丘脑体积显著较低，且与患者的认知能力（包括智力功能、处理速度和词汇）呈正相关（Till 等，2011）。与健康对照者相比，儿童发病多发性硬化症患者还显示出灰质减少以及杏仁核、海马体和胼胝体体积更小（Fabri 等，2021；Fenu 等，2018；Till 等，2011）。
多发性硬化症对成人和儿童患者都有显著影响，降低了他们的总体生活质量。目前，管理多发性硬化症的主要治疗方法是使用疾病修饰疗法，旨在降低复发率、减缓残疾进展并改善患者的生活质量（Jakimovski 等，2024；Prajjwal 等，2023；Rensel，2019）。尽管疾病修饰疗法已显示出多种益处，但由于效应量小、结果混杂且研究有限，这些疗法对多发性硬化症患者认知功能的影响仍不明确。一些针对成人患者的研究表明，疾病修饰疗法在预防认知衰退和改善认知表现（特别是在处理速度和记忆领域）方面有效（Labiano-Fontcuberta 等，2022；Landmeyer 等，2020；Roy 等，2016）。针对儿童发病多发性硬化症患者的研究报告了类似的益处，提示疾病修饰疗法可能在保存和改善认知功能方面发挥作用（Gärtner 等，2017；Johnen 等，2019）。然而，在检查疾病修饰疗法与认知之间关系的研究中，儿童发病多发性硬化症人群的代表性严重不足（Kania 等，2023）。因此，本研究评估了接受富马酸二甲酯、那他珠单抗或B细胞耗竭疗法的儿童发病多发性硬化症儿童和青少年在处理速度和工作记忆方面的认知能力。
受试者
受试者在获得机构审查委员会批准（XXXX-IRB# 21-00,025）后进行了评估，并在202= 16.1 years, SD = 2.2 years）接受疾病修饰疗法治疗。诊断年龄范围为12至17岁（诊断时平均年龄 = 14.6岁，SD = 1.4岁）。与儿童发病多发性硬化症人群一致，样本中女性占多数（69%），且鉴于该机构的覆盖区域，主要种族为西班牙裔（65%），非西班牙裔占35%。参与者根据疾病修饰疗法分组，其中13人属于富马酸二甲酯治疗组。
人口统计学分析
样本由26名年龄在12至21岁之间的患者（平均年龄 = 17.1岁，SD = 2.2岁）组成，均接受了疾病修饰疗法治疗。诊断年龄范围为12至17岁（诊断时平均年龄 = 14.6岁，SD = 1.4岁）。与儿童发病多发性硬化症人群的预期一致，样本以女性为主（69%），且根据该机构的覆盖区域，大多数患者为西班牙裔（65%），非西班牙裔占35%。参与者根据疾病修饰疗法分组，其中13名属于富马酸二甲酯治疗组，7名属那他珠单抗组，6名属B细胞耗竭组。各组在年龄、性别、种族或诊断年龄上无显著差异，表明人口学特征在组间具有可比性。
结果
工作记忆和处理速度的总体样本平均得分均在临床平均范围内（工作记忆平均值 = 8.7，处理速度平均值 = 8.5）。在控制家庭错误率后，不同疾病修饰疗法组在工作记忆上未发现显著差异（数字广度测验F(2,23) = 2.360,p = 0.117, η² = 0.170），但处理速度存在显著的组间效应：快速自动命名测验F(2,23) = 7.886, p = 0.002, η² = 0.407。事后比较（采用Tukey HSD检验）显示，那他珠单抗组的处理速度得分显著低于富马酸二甲酯组（差值 = 3.62, p = 0.005）和B细胞耗竭组（差值 = 4.19, p = 0.004）；而富马酸二甲酯组与B细胞耗竭组之间无显著差异。在临床分类方面，所有接受B细胞耗竭疗法的患者均达到平均或高于平均范围，而接受那他珠单抗治疗的患者中有43%表现出低平均至低于平均的处理速度水平。
讨论
本研究评估了疾病修饰疗法对儿童发病多发性硬化症患者认知能力的影响。作者发现，在该横断面队列中，整体接受疾病修饰疗法治疗的参与者在临床认知方面的退化程度低于基于其儿童发病多发性硬化症诊断的预期，但表现因治疗类型而异。接受B细胞耗竭疗法的患者在注意力/工作记忆和处理速度测量中始终处于平均至高于平均范围。接受富马酸二甲酯治疗的患者得分变异性较大，但平均值和中位数均处于平均范围。相反，接受那他珠单抗治疗的患者表现出低平均至低于平均的认知表现，特别是在处理速度方面。这些发现提示，免疫调节疗法（如富马酸二甲酯和B细胞耗竭）可能对认知保护更有利，而那他珠单抗作为一种主要阻止免疫细胞进入中枢神经系统的疗法，其认知保护效应可能较弱。然而，由于样本量有限和横断面设计，本研究无法确立因果关系，且结果可能受到选择偏倚和未测量混杂因素的影响。作者强调需要进行更大规模、纵向、多中心的研究，并整合更广泛的认知测试和生物标志物，以进一步验证这些发现并指导临床决策。
结论
本横断面研究的结果表明，疾病修饰疗法可能减轻儿童发病多发性硬化症中与注意力/工作记忆和处理速度相关的临床认知负担。B细胞耗竭疗法和富马酸二甲酯可能与更高的认知能力（特别是处理速度）相关，而接受那他珠单抗治疗的患者可能出现认知能力下降（处于低平均至低于平均范围）。因此，富马酸二甲酯和B细胞耗竭等免疫调节疗法可能比单纯阻止免疫细胞进入中枢神经系统的疗法在保护认知方面更有效。但需谨慎解释，因为样本量小且为横断面设计，未来需要纵向研究来确认这些初步发现。
资金来源
本研究由位于犹他州盐湖城的Thrasher基金会（Thrasher Research Fund; EE151698）支持。
CRediT作者贡献声明
Ashley M. Whitaker：撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 初稿、监督、正式分析、概念构思。Emily Zhou：撰写 – 初稿、数据整理。Brooke K. Iwamoto：撰写 – 初稿。Benjamin N. Vogel：撰写 – 审阅与编辑、数据整理。Saba Jafarpour：撰写 – 审阅与编辑。Lina Nguyen：撰写 – 审阅与编辑、数据整理。Nusrat Ahsan：撰写 – 审阅与编辑。Laura E. Saucier：撰写 – 审阅与编辑。Sharon H. O’Neil：撰写 – 审阅与编辑、数据整理、监督。Jonathan D. Santoro：撰写 – 审阅与编辑、数据整理、监督、概念构思。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
参考文献 (52)
（完整参考文献列表略）
脚注
† 共同资深作者。
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