随着年龄增长，一些男性细胞会逐渐失去Y染色体。长期以来，研究人员认为这一变化在医学上并不重要，因为Y染色体除了负责男性发育的基因外，所含基因相对较少。
然而，这一假设正受到挑战。过去几年中，研究越来越多地将Y染色体的丢失与影响不同器官的各种严重疾病以及更高的早逝风险联系起来。
老年男性的Y染色体丢失
先进的基因工具揭示，Y染色体丢失在老年男性中很常见。这种模式会随着年龄增长而变得更加明显：大约40%的60岁男性会出现Y染色体丢失的迹象，到90岁时这一比例升至57%。吸烟和接触致癌物等环境暴露也会增加这种染色体变化的可能性。
Y染色体的丢失并非均匀地发生在全身。相反，只有某些细胞会受到影响，一旦一个细胞失去了Y染色体，它所有的后代细胞也会缺失Y染色体。随着时间的推移，这会导致一种嵌合模式，即体内同时存在保留Y染色体的细胞和没有Y染色体的细胞。在实验室实验中，缺失Y染色体的细胞比典型细胞分裂得更快，这表明它们在组织中可能在肿瘤中获得生长优势。
Y染色体在细胞分裂过程中特别容易出错——它可能被遗留在一个会丢失的小膜囊中。因此，我们可以预期，细胞快速分裂的组织会遭受更严重的Y染色体丢失。
为什么基因贫乏的Y染色体丢失会很重要？
人类的Y染色体是一个奇怪的小染色体，仅携带51个蛋白质编码基因（不计多拷贝），而其他染色体上有数千个基因。它在性别决定和精子功能中起着至关重要的作用，但被认为没有其他太多功能。
Y染色体在实验室培养细胞时经常丢失。它是唯一可以在不杀死细胞的情况下丢失的染色体。这表明Y基因编码的特定功能对于细胞的生长和功能并非必需。
事实上，一些有袋类物种的雄性在发育早期就抛弃了Y染色体，进化似乎也在迅速淘汰它。在哺乳动物中，Y染色体已经退化了一亿五千万年，并且在一些啮齿动物中已经被丢失和取代。
因此，生命晚期身体组织中Y染色体的丢失当然不应该是一件大事。
Y染色体丢失与健康问题的关联
尽管Y染色体对体内大多数细胞看似无用，但越来越多的证据表明Y染色体丢失与严重的健康状况有关，包括心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。
肾脏细胞中Y染色体的高丢失频率与肾脏疾病有关。
几项研究现在显示了Y染色体丢失与心脏疾病之间的关系。例如，一项大型德国研究发现，60岁以上Y染色体丢失频率高的男性心脏病发作的风险增加。
Y染色体丢失也与COVID-19导致的死亡有关，这可能解释了性别死亡率差异。在阿尔茨海默病患者中，Y染色体丢失的频率高出十倍。
几项研究记录了Y染色体丢失与男性各种癌症的关联。它也与癌症患者的较差预后有关。在癌细胞本身中，除了其他染色体异常外，Y染色体丢失也很常见。
Y染色体丢失是否会导致老年男性的疾病和死亡率？
弄清Y染色体丢失与健康问题之间存在关联的原因很困难。它们可能因为健康问题导致Y染色体丢失而发生，或者可能有一个第三个因素同时导致了这两者。
即使是强关联也无法证明因果关系。例如，与肾脏或心脏疾病的关联可能是器官修复过程中细胞快速分裂的结果。
癌症的关联可能反映了基因组不稳定性的遗传倾向。事实上，全基因组关联研究表明，Y染色体丢失的频率大约三分之一是遗传性的，涉及150个已识别的基因，这些基因主要参与细胞周期调控和癌症易感性。
然而，一项小鼠研究指出了直接效应。研究人员将Y染色体缺陷的血细胞移植到经辐射的小鼠体内，这些小鼠随后表现出年龄相关病理的频率增加，包括心功能较差和随后的心力衰竭。
同样，癌细胞中Y染色体的丢失似乎直接影响细胞生长和恶性程度，可能驱动眼部黑色素瘤，这在男性中更为常见。
Y染色体在体细胞中的作用
Y染色体丢失的临床效应表明Y染色体在体细胞中具有重要功能。但考虑到它容纳的基因如此之少，它是如何发挥作用的呢？
Y染色体上发现的决定男性性别的SRY基因在全身广泛表达。但归因于其在大脑中活性的唯一效应是共谋导致帕金森病。而制造精子所必需的四个基因只在睾丸中活跃。
但在Y染色体上其他的46个基因中，有几个基因广泛表达，并在基因活性和调控中具有基本功能。有几个是已知的癌症抑制基因。
这些基因在X染色体上都有拷贝，因此男性和女性都有两个拷贝。可能是在缺乏Y染色体的细胞中缺少了第二个拷贝会导致某种失调。
除了这些蛋白质编码基因外，Y染色体还包含许多非编码基因。这些基因被转录成RNA分子，但从不翻译成蛋白质。至少其中一些非编码基因似乎控制着其他基因的功能。
这可以解释为什么Y染色体可以影响许多其他染色体上基因的活性。Y染色体丢失会影响制造血细胞的细胞中一些基因的表达，以及调节免疫功能的其他基因。它还可能间接影响血细胞类型的分化和心脏功能。
人类Y染色体的DNA直到几年前才被完全测序——所以随着时间的推移，我们可能会追踪到特定基因是如何导致这些负面健康影响的。
改编自最初发表在《对话》上的一篇文章。
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