科学家们正在研究一种与血压、胰岛素抵抗和体重增加相关的脂质信号受体，该受体可能为治疗代谢综合征开辟新途径，但人类治疗仍需临床试验验证。
在最近发表在《Cardiology in Review》期刊上的一篇综述中，作者指出G蛋白偶联受体75（GPR75）可能是治疗代谢综合征（MetS）和肥胖症的潜在治疗靶点。
代谢综合征涵盖一系列疾病，包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗和高胆固醇。它还会增加患糖尿病、心血管疾病（CVD）和中风的风险。尽管已有多种治疗方法，但仍需努力确定更有效和特异的药物靶点。在此背景下，作为20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)特异性受体的GPR75似乎是一个有希望的靶点。
20-HETE是一种生物活性脂质，在肥胖和高血压的发展中起着重要作用。GPR75/20-HETE结合触发了一个信号级联反应，负责多种生理功能。在实验模型中，它们的结合已被证明促进血管功能障碍、重构和高血压，并且还涉及肥胖、氧化应激和炎症。本综述考察了GPR75/20-HETE信号传导，并为靶向GPR75治疗MetS和肥胖提供了观点。
GPR75和20-HETE装置
细胞色素P450家族4（CYP4）酶催化20-HETE从花生四烯酸的合成。在血管系统中，20-HETE的产生主要发生在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，在非缺氧条件下有限，但在缺血或缺氧条件下会增加。在内皮细胞（ECs）中，GPR75/20-HETE结合导致GTP结合蛋白11解离，使GPR75和G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白1（GIT1）关联。
随后，SRC原癌基因、非受体酪氨酸激酶（cSRC）从GIT1解离并激活表皮生长因子受体（EGFR）。这触发了一系列下游效应，导致血管紧张素转化酶（ACE）表达升高、内皮功能障碍和细胞因子产生增加。GPR75/20-HETE结合还增加了VSMC的收缩力，增强了对收缩刺激的敏感性。简言之，这一通路将过量的脂质信号传导与血管功能障碍、胰岛素抵抗和体重增加联系起来。
在20-HETE依赖性高血压的动物模型中，据报道GPR75敲低可防止血压升高及相关血管重构和损伤。这表明在这些模型中，GPR75表达对20-HETE的促高血压效应是必需的。此外，20-HETE可在体外诱导脂肪生成，并且据报道在糖尿病和肥胖受试者中升高。
GPR75/20-HETE结合激活肌醇三磷酸/二酰甘油级联反应，从而增加细胞内钙水平并激活蛋白激酶C（PKC）。随后，胰岛素受体（IR）去磷酸化并因此失活，导致胰岛素抵抗。此外，20-HETE的增加导致胰岛素受体底物1（IRS-1）的磷酸化，抑制IR信号传导，从而加剧外周胰岛素抵抗。
氧化应激
氧化应激在EC损伤和胰岛素抵抗的发展中起着关键作用。增加的内脏脂肪和体重指数（BMI）可以上调脂肪生成并减少脂联素。这导致炎症性脂肪细胞和活性氧（ROS）的产生。ROS将高密度脂蛋白（HDL）氧化为氧化HDL。
氧化HDL水平升高导致细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素-1）的释放，促进了肥胖的促炎状态。此外，氧化HDL水平升高可增加20-HETE，触发增加血管紧张素II和ROS的级联反应。随后，ROS增加炎症和大功能失调脂肪细胞的数量，导致慢性肥胖、内皮功能障碍和CVD的循环。该综述还描述了血红素加氧酶-1作为一种抗氧化防御途径，可能抵消ROS驱动的内皮功能障碍和代谢损伤。
GPR75：一个潜在的治疗靶点
对超过64万人的全外显子组测序确定了16个与BMI相关的基因。其中，GPR75功能缺失（LOF）变异与降低BMI的关联最为强烈。在每10,000人中检测到四人具有预测功能缺失（pLOF）或截短的GPR75变异，这些人具有较低的体重和BMI以及降低的肥胖风险。
在高脂饮食（HFD）小鼠模型中，GPR75敲除导致体重增加显著减少。敲除还与改善的胰岛素敏感性和血糖控制相关，支持GPR75作为治疗MetS和肥胖的潜在靶点。后续分析后来报告称，这些保护作用是由于活动增加而不是食欲减少。
此外，GPR75缺陷小鼠既没有增加脂肪体积，也没有减少肌肉体积。这表明GPR75阻断剂可能通过与当前治疗药物不同的机制来预防或减少肥胖。总体而言，作者认为GPR75可能是减少体重、氧化应激和高血压以及增强胰岛素敏感性的可行靶点，可能不会导致瘦体重的损失。
总结
一起，MetS的广泛影响显著影响患者，增加他们的健康并发症风险并给卫生系统带来负担。鉴于20-HETE促进肥胖和高血压，其受体GPR75的识别为未来治疗靶向开辟了机会。
作者建议，靶向GPR75的策略可能提供持久的代谢益处，而不会像某些当前减肥疗法那样导致瘦体重损失，但这仍有待临床测试。
期刊参考：
Fragner ML, Parikh MA, Jackson KA, Schwartzman ML, Frishman WH, Peterson SJ (2026). GPR75: A Newly Identified Receptor for Targeted Intervention in the Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome. Cardiology in Review, 34(4), 364-370. DOI: 10.1097/CRD.0000000000000711
【全文结束】