用于淋巴瘤和骨髓瘤患者的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法之前、期间和之后经常使用的广谱抗生素会破坏肠道微生物组，而健康多样的微生物组能为患者提供最佳治疗响应和生存机会。
在欧洲血液学协会2026大会的一个环节中，发言者详细阐述了肠道微生物组如何从淋巴瘤和骨髓瘤角度影响免疫治疗的响应。抗生素在CAR T细胞治疗过程中虽然必不可少，但也是"必要之恶"。不过，有希望的途径可以保护和修复人体的微生物组储备，包括粪便移植。
【图片说明】微生物组的个性化特性意味着没有一种通用产品能确保健康组成 | 图片来源：© sdecoret - stock.adobe.com
操控微生物组以增强CD19 CAR T细胞治疗效果
巴黎居斯塔夫·鲁西癌症中心的Camille Bigenwald博士指出，研究已揭示在治疗白血病和淋巴瘤的CAR T细胞疗法前使用广谱抗生素与较差的总生存率和增加的神经毒性相关¹。而健康的菌群组成——通常以丰富的Akkermansia菌种为标志——则与更好的治疗响应和生存率相关²。Bigenwald的机构实施了患者生物样本库，收集了血液、粪便和肿瘤活检样本，以确认并扩展现有研究结果。
在93例接受CD19定向CAR T细胞治疗的患者队列中（大多数为弥漫性大B细胞淋巴瘤患者），78.5%在CAR T细胞治疗前接受了预防性磺胺甲噁唑和甲氧苄啶（Bactrim），87.1%在CAR T细胞治疗后使用了广谱抗生素。这些数据证实了抗生素使用与较差总体生存率之间的关联，不过Bigenwald指出，抗生素通常在细胞因子释放综合征期间给药，而这种综合征在未控制疾病中更为常见。
居斯塔夫·鲁西队列确认，A muciniphila细菌与更好的治疗响应相关。小鼠模型研究表明，这些细菌的给药能改善生存率，似乎是通过增强CAR T细胞向骨髓和肿瘤的迁移实现的。在人类中，A muciniphila水平较高的患者CAR T细胞向骨髓的浸润也增加。Bigenwald的团队还在研究可溶性MAdCAM-1的预后潜力，这是一种调节免疫细胞迁移的蛋白质，在肠道菌群失调病例中其含量会降低。
Bigenwald表示，针对实体瘤环境中的微生物组调控试验显示粪便微生物移植具有令人鼓舞的安全性和有效性，但血液恶性肿瘤中的研究仍处于早期阶段。需要更多证据来确定最佳方法是否应使用来自健康供体或长期治疗响应者的物质，以及应通过口服胶囊还是结肠镜递送。
微生物组如何塑造骨髓瘤CAR T细胞治疗的代谢和免疫决定因素
CAR T细胞疗法彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗方式，但持久的挑战是，为何疾病负担相似的患者会经历如此不同的轨迹——包括响应、无响应、复发和可变的持久性。根据巴塞罗那医院诊所的Mireia Uribe-Herranz博士的说法，包括生理、系统代谢和肠道微生物组在内的宿主因素在塑造这种响应中发挥着重要作用。这些细菌约占我们体重的1千克，在消化、免疫健康、能量和分子信号传递等方面发挥着重要作用。
在骨髓瘤中，最新证据表明肠道微生物组组成与CAR T细胞治疗的响应以及不良反应（如细胞因子释放综合征）的严重程度相关³。Uribe-Herranz及其同事的研究更进一步，通过整合多组学分析来绘制与延迟完全缓解相关的微生物特征⁴。A muciniphila在这里同样扮演关键角色，与实现治疗响应的更好几率相关——这给了Uribe-Herranz希望，认为这种菌株不仅与更好结果相关，还可能代表一个可调节的目标，以优化疗效和安全性。
临床医生和患者如何在CAR T细胞治疗期间优先考虑微生物组？
面对这些新兴证据，观众提问主要集中在如何在血液学诊所中将这些发现转化为实际行动。Bigenwald谨慎地强调，抗生素是CAR T细胞治疗过程中必不可少的部分，因为发热和感染很常见。她指出，问题不是"避免使用抗生素"，而是"如何尝试减轻广谱抗生素对CAR T细胞患者患者的负面影响"。
Uribe-Herranz同意解决方案可能在于"准备患者，使其拥有我们想要的最佳微生物组，让这些细胞尽可能好"，但需要更多研究来找出最适合每位患者的独特配方。微生物组的个性化特性意味着没有一种通用产品能确保健康组成，Uribe-Herranz不建议使用非处方益生菌，她指出这些产品可能通过提供被认为有益的特定菌株而降低肠道菌群多样性，但这些益生菌是为健康人群开发的，而非为接受血液恶性肿瘤CAR T细胞治疗的免疫抑制患者设计。
参考文献
- Smith M, Dai A, Ghilardi G, et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat Med. 2022;28(4):713-723. doi:10.1038/s41591-022-01702-9
- Stein-Thoeringer CK, Saini NY, Zamir E, et al. A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy. Nat Med. 2023;29(4):906-916. doi:10.1038/s41591-023-02234-6
- Hu Y, Li J, Ni F, et al. CAR-T cell therapy-related cytokine release syndrome and therapeutic response is modulated by the gut microbiome in hematologic malignancies. Nat Commun. 2022;13(1):5313. doi:10.1038/s41467-022-32960-3
- Uribe-Herranz M, Oliver-Caldés A, Martínez-Micaelo N, et al. Microbiota shape metabolic and immune determinants of CAR-T therapy and correlate with outcomes in myeloma. Blood Cancer Discov. 2025;6(5):484-504. doi:10.1158/2643-3230.BCD-24-0203
【全文结束】