由伦敦大学学院和牛津大学研究人员主导的新研究显示，一种新型CAR T细胞疗法已被设计用于寻找并摧毁导致一组称为骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的血癌的癌性干细胞，同时不会伤害健康血细胞。
MPNs是一类始于造血干细胞DNA发生突变的慢性血癌。随着时间推移，部分患者会进展为骨髓纤维化，这是一种以骨髓瘢痕化和贫血为特征的严重疾病。
大约五分之一的病例中，该疾病会转化为一种侵袭性白血病样阶段，患者的生存期可能仅以月计算。对于大多数患者而言，目前尚无治愈性治疗方法。
CAR T细胞疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞来靶向体内特定细胞，已在其他血癌治疗中取得成功。在这项发表于《科学·转化医学》的研究中，工程化细胞被设计用于识别在约三分之一MPN患者中发现的CALR基因突变。
利用患者样本、在实验室中重建人类骨髓的模型以及小鼠研究，CAR T细胞显示出能够精确杀死携带CALR突变的癌细胞，同时不伤害其他血细胞。
伦敦大学学院医院(UCLH)正在计划开展一期临床试验，目标是在未来一至两年内启动，具体取决于资金和监管审批情况。
伦敦大学学院癌症研究所第一作者Alex Rampotas博士表示："MPNs可能极具破坏性，特别是当其进展为骨髓纤维化时，而当前药物通常无法清除驱动疾病的癌性干细胞。这种治疗方法令人兴奋之处在于其精准性：CALR突变会在这些细胞表面产生一种异常蛋白，为我们提供了一个明确的靶点。CAR T细胞疗法技术可以利用这一脆弱点，增强免疫系统以清除这些细胞，使正常的血液生产得以恢复。
我们的目标是将其转化为首次人体试验，并最终成为一种能够选择性消除疾病根源的治疗方法。如果成功，它可能为患者提供一条超越症状控制的道路，实现更深层次、更持久的缓解，并有望恢复健康的血液生产。"
MPNs的当前治疗方法包括JAK抑制剂药物，这些药物可以缓解过度活跃的免疫反应并延缓疾病进展，但无法清除维持疾病发展的癌性干细胞。大多数患者最终会对这些药物产生耐药性。
骨髓移植可能治愈MPNs，但仅适用于少数患者，且治疗相关死亡率高达40%。
CALR突变可以在癌性干细胞表面找到，就像免疫系统可能识别的可见旗帜。研究团队设计的CAR T细胞能够检测到这一标志，可高效且具有选择性地杀死CALR癌细胞。
对于疾病已进展至加速期的患者，CAR T细胞最初效果较差，因为靶蛋白水平较低。研究人员发现，艾曲波帕（一种临床上用于某些血小板和血液疾病的药物）可以增加癌细胞上的靶点数量，从而提高CAR T细胞的杀伤效果。
研究团队还使用实验室培养的3D微型骨髓进行了测试。在用真实骨髓纤维化细胞播种的骨髓模型中，研究团队能够证明CAR T细胞甚至能够进入严重瘢痕化组织（纤维化）并杀死癌细胞。
在小鼠模型中，靶向CALR的CAR T细胞也控制了白血病生长并显著延长了生存期。
该研究的高级作者之一、来自牛津大学MRC Weatherall分子医学研究所和Ludwig癌症研究所的Beth Psaila教授表示："我们的模型旨在重现这些癌症生长的真实条件，包括可能导致治疗方法在实验室到临床转化过程中失败的纤维化和复杂组织结构。看到CAR T细胞在纤维化骨髓类器官中找到并杀死癌细胞是一个非常鼓舞人心的步骤。
同样重要的是，该模型不仅让我们测试疗法是否有效，还让我们了解它在人体组织中如何逐个细胞地发挥作用。我们希望这一平台能够加快开发更安全、更有效的骨髓纤维化和其他血癌的免疫疗法。"
MPNs被归类为罕见疾病，但每年在英国有约4,000人被诊断为MPN（每10万人中约8人）。CALR突变组约占病例的三分之一，每年约有600-900名新诊断患者，还有更多人已经患有该疾病。
研究团队目前正在为计划中的临床试验寻求资金，并与英国药品和保健品管理局(MHRA)合作制定监管路径。研究人员预测，如果早期临床结果令人鼓舞，到2030年代中期，这种可能具有变革性的治疗将有望得到更广泛的使用。
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