摘要
早发性卵巢功能不全（POI）指40岁前因卵泡耗竭或功能障碍导致的卵巢功能停止，影响1%女性群体，引发不孕及系统性健康并发症。当前治疗主要针对症状管理而非卵巢功能恢复。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌活性、免疫调节和组织修复机制展现出再生潜力。不同来源的MSCs在临床前模型中显示改善卵巢功能、增加卵泡存活率、恢复激素分泌的能力。MSC衍生的细胞外囊泡作为新型无细胞疗法同样具有相似治疗效果。本文综述了MSC在卵巢功能修复中的作用机制，评估现有证据，并讨论POI治疗的临床转化挑战。
引言
全球生殖衰老趋势加剧，与总体衰老密切关联。早发性卵巢功能不全是生殖衰老的严重形式，因其病因未明制约治疗发展。POI临床表现为40岁前出现月经不规则及生化指标异常，影响1-3%女性群体。其临床后果不仅限于不孕，还导致神经、心理、心血管、性功能及骨健康多重并发症。再生医学通过干细胞疗法为无有效治愈方案的病理疾病带来希望。MSCs因其自我更新能力和多向分化潜力成为再生医学研究重点，其通过分泌生物活性分子调节微环境、抑制炎症、促进血管生成等机制发挥作用。
POI的病理生理学与病因
POI是异质性障碍，表现为40岁前卵巢活动停止（图1）。典型临床表现包括闭经或月经稀发、低雌激素状态和促性腺激素水平升高。其病理机制主要包括：（1）加速卵泡闭锁（最常见机制）；（2）卵泡功能障碍。已知病因包括遗传因素（如特纳综合征、脆性X前突变、卵泡发育相关基因突变）、自身免疫性疾病、医源性因素（化疗、放疗、卵巢手术）、环境因素和特发性病因（占75-90%）。
间充质干细胞的治疗潜力
MSCs在POI治疗中展现出显著再生潜力。与传统激素替代疗法不同，MSC疗法旨在恢复卵巢微环境、保护现有卵泡，并可能激活原始卵泡。不同来源MSCs的作用机制包括：分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）等促进血管生成；免疫调节功能通过抑制Th1/Th17细胞、促进Treg细胞实现；抗氧化应激通过上调抗氧化酶改善卵巢细胞能量代谢；线粒体转移通过纳米管或外泌体修复受损细胞功能。
MSC的临床前与临床证据
多个动物模型研究显示MSC移植可改善卵巢形态、增加健康卵泡数量、恢复激素水平（雌激素和抗穆勒氏管激素升高，FSH降低）、减少颗粒细胞凋亡、增强血管生成，甚至实现妊娠。外泌体治疗在化疗或年龄相关卵巢功能障碍模型中同样显示恢复卵巢功能、增加健康卵泡、改善卵巢纤维化及提高卵母细胞质量的效果。临床试验初步显示MSC治疗的安全性和耐受性良好，部分患者出现激素水平改善、窦卵泡计数增加及自发妊娠。但现有试验存在样本量小、对照组缺失、MSC来源和给药途径不统一等局限。
MSC外泌体治疗的新进展
MSC衍生外泌体作为无细胞疗法展现出独特优势：安全性更高（非活体避免异常增殖风险）、低免疫原性、更易标准化生产且便于组织穿透。其作用机制包括：通过携带miRNAs和生长因子促进颗粒细胞增殖、抑制凋亡；传递促血管生成因子改善卵巢血供；调节免疫微环境；增强卵巢细胞抗氧化能力。特定miRNAs（如miR-17-5p）被证实可调控卵泡生长、闭锁和类固醇生成。
临床转化挑战与未来方向
主要挑战包括MSC制造标准化、最佳给药途径确定（卵巢内注射 vs 静脉输注）、长期安全性评估、适应人群筛选及疗效评估标准化。未来研究方向包括：MSC基因工程增强治疗效果、开发无细胞外泌体疗法、联合抗氧化剂治疗、生物支架局部递送、个体化精准治疗及非侵入性追踪技术。大规模临床试验将对疗效验证至关重要。
结论
POI作为严重影响女性生殖健康的疾病，MSC疗法展现出突破性治疗前景。其通过复杂旁分泌机制改善卵巢功能，临床前证据充分，但临床转化仍需克服标准化、长期安全性和疗效验证等挑战。未来需深化作用机制研究、优化MSC来源和递送方法、探索工程化MSC和外泌体疗法，并开展大规模临床试验，最终实现卵巢功能再生和生育能力恢复。
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