摘要
美国食品和药物管理局(FDA)于2024年发布了关于评估肾功能受损参与者药代动力学(PK)的指南。IQ CPLG器官损伤工作组总结了业界对该指南的观点，重点突出了2024年指南中的几个关键更新，包括：(1)推荐使用估算肾小球滤过率(eGFR)而非Cockcroft-Gault(CG)方程来确定肾功能；(2)专门肾功能损伤研究的设计；以及(3)在2/3期试验中表征肾功能受损的影响。文章还讨论了使用绝对eGFR进行剂量推荐、在研究设计中区分间歇性血液透析(IHD)和连续性肾脏替代治疗(CRRT)，以及更倾向于使用回归分析而非分类分析来建模肾功能与PK参数之间的关系。FDA指南的这些更新使该指南与欧洲药品管理局(EMA)在这一主题上的指南更好地保持一致，提高了全球药物开发的效率。本文还提出了使用不同eGFR方程的挑战、蛋白结合对剂量确定的影响，以及对儿科方程和新型药物模式进一步指导的需求。总之，本文强调了更新后的FDA指南在增强肾功能损伤研究的设计、实施和数据分析方面的重要性，同时指出了未来更新以应对药物开发新兴主题的领域。
过去十年间，药物开发中评估肾功能受损对药代动力学(PK)的影响已经发生了显著变化。这包括临床环境中肾功能受损的表征方式的改变。例如，Cockcroft-Gault(CG)方程用于估算肌酐清除率是数十年来表征肾功能受损最广泛使用的方程。最近，《肾脏疾病：改善全球成果》(KDIGO)慢性肾病评估和管理临床实践指南推荐使用估算肾小球滤过率(eGFR)方程（如CKD-EPI方程）来表征肾功能受损程度，因其与测量GFR的相关性更好。因此，eGFR已在慢性肾病(CKD)患者的管理中取代了肌酐清除率。此外，随着最近监管指南要求在整个药物开发过程中纳入多样化人群，建议在药物开发早期评估肾功能受损对药物PK的影响，以便在后期临床研究中纳入肾功能受损患者(并给予适当剂量)。这一主题的重要性促使FDA发布了最新的行业肾功能损伤指南(2024年FDA指南)。新FDA指南是在确保肾功能受损患者安全有效用药方面迈出的重要一步。
鉴于此，代表IQ联盟器官损伤工作组13家公司的临床药理学家合作开发了这一观点综述。本工作的目的是提供一个联盟观点，以(1)突出新FDA指南中的关键更新，以及(2)扩展并包括实施该指南时的额外考虑因素。
肾功能的确定
专门肾功能损伤研究的主要目标是表征肾功能受损对药物药代动力学(PK)的影响，并确定慢性肾病(CKD)患者是否需要以及如何进行剂量调整。因此，在肾功能损伤研究中适当地确定参与者的肾功能至关重要。肾功能可以通过测量肾小球滤过率(mGFR)或eGFR；测量肌酐清除率或估算CLcr来评估。新发布的FDA指南专门讨论了评估肾功能的各种可能方法，并建议"对于药代动力学研究，使用现代且广泛接受的方程估算肾功能通常已足够。"CKD-EPI方程被美国国家肾脏基金会和KDIGO指南推荐用于临床，并在美国临床环境中常用。因此，与FDA"使用现代且广泛接受的方程"的建议一致，IQ联盟肾功能损伤工作组代表继续推荐在药物开发中使用CKD-EPI方程来表征CKD，这与2020年的先前建议一致。
测量与估算的肾功能
FDA确认"对于药代动力学研究，使用现代且广泛接受的方程估算肾功能通常已足够(2024年FDA指南)。"这一建议与大多数专门肾功能损伤研究的设计一致。目前用于估算GFR的方程得到了强有力验证数据的支持，这些数据证明了它们能够在具有不同人口统计学背景、地理区域和不同程度肾功能受损的人群中密切近似mGFR。尽管使用外源性标志物测量GFR仍然是金标准，并提供更准确的肾功能评估，但eGFR提供了许多实际优势，使其成为药物开发中的首选方法。首先，专业肾脏病学会推荐对大多数患者使用eGFR而非mGFR来对CKD患者进行分期；因此，它是临床医生评估和管理CKD患者最常用的方法。其次，随着在药物开发过程中越来越多的肾功能受损患者被纳入2/3期试验，群体PK分析成为确定RI对PK影响的重要工具。在肾功能损伤研究中使用当代eGFR方程确定参与者肾功能，可在专门RI研究和群体PK分析之间保持一致性。最重要的是，在剂量推荐中使用与临床实践相同的肾功能评估方法，可以最大限度地减少由于肾功能估计不一致而导致的剂量错误风险。
对于纳入专门肾功能损伤研究的参与者，肌酐方程使用中的偏差可以通过适当的纳入和排除标准进行管理，例如排除BMI极端值、同时使用影响肾小管肌酐排泄的药物等参与者。这些措施进一步减少了在肾功能损伤研究中进行GFR测量的必要性，并避免了与GFR测量相关的风险，如增加血液采集量和对外源性标志物的不良反应。
用于估算肾功能的方程
FDA指南认识到有几种方程可用于此目的，每种方程都有其自身的优点和局限性。因此，该指南不推荐一种方程优于另一种。FDA指南中描述的用于肾功能估算的当代方程包括eGFR和使用CG公式估算的肌酐清除率作为常用技术。考虑到其在临床实践中的广泛纳入，他们建议对成人使用eGFR而非估算的肌酐清除率。
已经开发了几种eGFR方程，CKD-EPI可能已成为临床实践中最常用的方程之一。大量数据用于开发和验证CKD-EPI方程，并得到美国国家肾脏基金会的广泛认可。在整个GFR范围内的高临床利用率和准确性使CKD-EPI成为肾功能损伤研究设计、实施以及制定剂量推荐的最合适方程。
尽管临床有所进展，但临床实践和药物开发之间仍存在差距。最近对2020-2023年美国FDA批准的药物的回顾显示，25%的标签使用CG方程，27%使用eGFR(主要基于MDRD方程)，48%未在标签中声明所使用的方法。相比之下，2016年发布的EMA指南强烈推荐使用eGFR并在标签中包含所使用的方法。因此，药物开发必须跟上肾脏病学和临床实践指南领域不断发展的科学，并按照最终FDA指南的建议在药物开发中使用当代eGFR方程。
方程中种族校正
针对医学算法中使用种族的日益关注，KDIGO成立了特别工作组重新评估在诊断肾脏疾病中包含种族的问题。2021年开发了一种新的无种族CKD-EPI方程。虽然美国根据美国国家肾脏基金会、美国病理学家学院和CDC的建议迅速采用了基于肌酐的CKD-EPI 2021无种族方程；但在欧洲国家的数据不支持使用基于肌酐的CKD-EPI 2021，因此欧洲肾脏基金会联盟不推荐使用。在日本人群中也观察到GFR的高估。这些挑战使得在全球药物开发中实施无种族方程变得困难。在为成人开发统一的CKD方程之前，CKD-EPI 2009方程仍然是在全球临床试验中纳入不同地理区域、种族和民族群体参与者的最合适选择。这也符合最新的FDA指南。
体表面积(BSA)校正与绝对eGFR
在为肾功能受损的成年患者提供剂量推荐时，美国FDA指南建议使用绝对eGFR，通过将索引eGFR乘以患者的体表面积(BSA)并除以1.73来计算，因为"药物的肾清除率与个体的GFR(以mL/分钟表示)成正比"。该建议现在与EMA指南保持一致。BSA校正或索引GFR(mL/min/1.73 m²)以BSA比例表示GFR，是临床实践中诊断的首选测量方法。然而，药物通常以绝对测量值(即非基于BSA)给药，药物过滤取决于绝对清除率而非索引清除率，这支持在剂量推荐中使用绝对GFR。这也与KDIGO 2024指南一致，该指南指出："由于清除率与非索引eGFR(mL/min)的相关性比与索引eGFR(mL/min每1.73 m²)更强，在非常小或大的个体中，这可能导致分别过度或不足的剂量，以及某些药物的不启动。"
在BSA校正与绝对eGFR之间选择时需要考虑的一个重要因素是赞助商在药物开发过程中研究的内容与最终标签中剂量推荐的呈现方式之间的和谐性，以及临床医生在床边收集和使用的内容。通常，临床医生使用临床实验室直接报告的基于标准BSA的eGFR进行患者管理，而不考虑个体患者的BSA，而赞助商则在剂量推荐中提供绝对eGFR。这种差异的临床影响可能很重要，特别是对于可能具有狭窄治疗范围的药物。
儿科方程
FDA指南不推荐特定方程来估算儿科患者的肾功能。人们认识到儿科GFR估算领域仍在不断发展，正在进行的研究旨在提高不同儿科人群和临床场景中的准确性和适用性。最近的KDIGO指南也没有为儿科GFR估算方程提供具体建议。在实践中，方程的选择通常取决于特定的临床背景和可用测量值(肌酐、胱抑素C或两者)。已有几种方程被发布用于评估儿科患者的肾功能。根据对2020年至2023年批准药物的最近回顾，5个药物标签基于改良Schwartz方程，2个基于原始Schwartz方程。当前儿科肾脏病学趋势倾向于在两种测量值都可用时使用结合肌酐和胱抑素C的方程，如CKiD Schwartz方程。这些方程往往能为儿童提供更准确的GFR值估计。皮尔斯及其合著者最近引入了一种新的儿科肾功能评估方程；然而，需要在更广泛的全球人群中验证它。
专门肾功能损伤研究的设计
专门肾功能损伤研究中肾功能的分类
与2020年FDA草案指南和最终EMA指南相比，最终FDA指南中最显著的变化之一是专门肾功能损伤研究的肾功能分类。最新EMA指南(2015年)和FDA指南(2024年)在专门肾功能损伤研究方面现在保持一致。最终FDA和EMA指南之间的一致性改善了在美国和欧洲支持药物开发的肾功能损伤研究的设计和实施。
FDA指南不建议在专门肾功能损伤研究的完整设计中纳入接受透析的终末期肾病(ESRD)参与者，这与建议纳入他们的EMA指南相反。FDA指南概述了何时应评估透析的影响，并包括一个关于评估其对PK影响的扩展部分(参见下面的肾脏替代部分)，确保对肾功能损伤对PK的全面评估。应该注意的是，从专门肾功能损伤研究中排除接受透析的ESRD参与者有助于减少在基于回归的分析中表征药物暴露与肾功能之间关系的偏差，因为透析对药物清除的影响与慢性肾病有根本不同(详见数据分析和解释部分)。
简化PK研究设计
对于"主要通过非肾途径消除的药物"，FDA建议进行代表最坏情况的简化PK研究，该研究招募对照组和eGFR < 30 mL/min且不接受透析的参与者。与先前的草案指南相比，此最终指南澄清了入组标准。如果简化PK研究显示肾功能严重受损的参与者PK有临床相关影响，FDA建议在其他程度肾功能受损的参与者中表征药物PK受肾功能受损的影响。
随着PBPK模型的发展，主要通过肾脏消除的药物的RI影响可以使用PBPK模型预测。此类模型可用于支持在2/3期试验中纳入具有一定程度肾功能受损的参与者。此外，FDA还鼓励使用各种临床试验设计选项在2/3期试验中纳入肾功能受损的参与者；因此，轻度、中度甚至有时重度RI的参与者可能参与2/3期试验。除了疗效和安全性外，这还允许为目标患者群体制作群体PK模型以评估RI影响的暴露数据。在这种情况下，RI研究可能只需要纳入在2/3期试验中无法纳入的CKD人群，简化设计将更为适当。
专门肾功能损伤研究的样本量
FDA指南建议使用确保估计相关PK参数的样本量，这些参数可在药物治疗窗的背景下支持剂量推荐。肾功能损伤研究的一般行业经验表明，经验样本量(N = 每组6-8)通常被认为足以评估肾功能受损对PK的影响，特别是在使用回归方法时，其中估算的肾功能和PK参数被视为连续变量。
该指南引用了为儿科研究提出的精度标准作为估计样本量的一种潜在方法。此标准将显著增加每组所需的参与者数量。例如，对于PK变异度为42%和80%的药物，每组参与者数量将分别为10和24。这可能会使更多CKD参与者暴露于研究药物而没有任何益处。此外，由于招募重度肾功能受损参与者需要，这在操作上具有挑战性，因为它将需要将研究站点数量加倍或延长研究时间。此外，肾功能受损参与者中观察到的变异性可能高于或低于研究前估计值。对2018年至2024年批准的回顾注意到，53%至63%的药物标签对重度肾功能受损患者有可操作的剂量推荐。更严格的样本量要求可能会导致更少的标签推荐，因为公司难以招募重度肾功能受损的参与者。另一种选择是基于用于描述肾清除率和eGFR之间关系的模型来确定估计的精度，而不是使用传统的基于队列均值的方法。利用基于模型的方法可能使入组数量回到传统经验方法。考虑到此数据的分析是使用连续变量进行的，这似乎也具有科学意义。
考虑到在2/3期试验中可以招募轻度和中度肾功能受损的患者，专门肾功能损伤研究的样本量(如果不是作为简化设计)可以相应减少。
2/3期试验中肾功能受损参与者的PK评估
该指南允许使用2/3期研究的数据来为肾功能受损患者的剂量推荐提供信息，前提是2/3期研究中招募了足够数量的参与者，并且数据质量允许对作为协变量的肾功能进行有意义的群体PK/PD分析。Younis等人进行的分析表明，在轻度肾功能受损参与者中通常观察到暴露量变化小于两倍，而在中度肾功能受损受试者中预期的暴露量变化可以使用基于PBPK的方法合理估计。因此，作者赞赏FDA指南中支持在2/3期试验中纳入不同程度肾功能受损参与者的建议，适用于非肾脏消除药物或基于模型指导的推荐。
2010年肾功能损伤指南指出"晚期(3期)研究中通常明确排除肾功能显著受损的个体。"在2024年更新的指南中，建议指出"应尽早表征肾功能受损对药物PK的影响，以便将肾功能受损患者纳入(并给予适当剂量)晚期临床研究。"关于这一建议有几个含义。首先，在首次人体研究中，排除/纳入标准通常只允许纳入肾功能正常或在某些情况下甚至轻度肾功能受损的患者。根据1期试验中收集的新兴数据，赞助商可以利用全部数据支持逐步纳入肾功能更严重不足的患者。这些数据可以包括(1)新兴安全数据，即新分子实体(NME)的肾毒性或其它浓度依赖性安全问题的潜力；(2)使用popPK或PBPK模型分析1期数据以评估肾功能受损对NME PK的潜在影响；(3)关于NME消除途径的临床前ADME数据以及肾清除是否是主要消除途径；(4)任何特定疾病或安全考虑。随着更新的指南，预计更多中度和重度肾功能受损的患者将被纳入后期临床试验，增强使用popPK方法评估肾功能受损对NME PK影响的实用性。具体来说，这可以克服以前的挑战，即popPK数据集中中度尤其是重度肾功能受损的患者通常非常有限，因此如果没有专门的肾功能损伤研究，产品标签中可能无法对中度或重度受损组做出剂量推荐。赞助商和监管机构在将CKD患者纳入2/3期试验方面取得了巨大进展，但挑战仍然存在。由于担心这些患者可能无法很好地耐受研究负担，并且通常更容易受到健康问题的影响，赞助商和研究者通常对在后期试验中开放招募重度肾功能受损患者持谨慎态度。由于在2/3期研究中纳入的重度肾功能受损参与者数量较少，这些混杂因素可能使解释测试药物的不良事件变得困难。
肾脏替代治疗
与2020年发布的草案指南相比，FDA指南2024年更新对接受间歇性血液透析(IHD)和连续性肾脏替代治疗(CRRT)的患者分别收集和分析数据的推荐方法区分程度更大。更新的指南提供了有关CRRT的全面详细信息以及涉及该人群的研究设计，提供了有关估计体外清除率(CLEC)和非肾清除率所需样本收集的具体信息。CRRT模式(例如CVVH、CVVHD、CVVHDF)、滤器和流速等因素被强调为确定CLEC的关键。重点是根据这些因素准确确定CLEC并为每种情况制定适当的剂量推荐。该指南的一个关键发展是在2010年和2020年版本的基础上，包括针对CRRT的具体剂量推荐，这是以前没有的功能。值得注意的是，头孢地尔(2019年批准)是第一个具有标签CRRT剂量推荐的抗菌剂。剂量信息主要来自体外CRRT模型，以确定不同CRRT速率、模式和滤器组合下的头孢地尔PK和CL，以及来自3期临床试验中纳入的9名患者的数据。尽管没有在CRRT患者中进行专门研究，但一些临床数据点和体外方法的组合足以生成标签中的推荐。在指南中包含替代或支持性方法可以帮助药物开发者确定告知剂量的最佳方法。
更新的指南还为接受IHD的患者的样本收集和数据分析提供了更全面的推荐。虽然2020年草案指南包括透析液清除率(CLD)的计算，但更新的指南增加了在某些情况下使用A-V差异方法的可能性(即分析物在透析液中不稳定)，包括进行此操作所需的必要采样方法，这表明了推荐这些计算的附加细节和情况。这些更新与2014年EMA指南形成对比，后者只有一个声明建议考虑为此类人群使用药物的CRRT研究，并且关于IHD的信息很少，没有提供有关研究设计或剂量推荐的具体细节。2024年指南中提供的更新被视为改进，为可能因肾脏替代治疗而经历药物暴露变化的人群提供了有关研究设计的更多具体信息。
数据分析与解释
FDA和EMA在先前的指南文件中都建议使用回归分析来建模肾功能与PK参数之间的关系。2024年FDA指南明确指出，"将估算的个体化肾功能和药代动力学参数视为连续变量的回归方法"优于将估算肾功能视为分类变量的分析，因为此类分析可以识别对推导剂量调整更有意义的阈值。此建议避免了当回归分析和分类分析产生不同结果时的歧义。回归分析可以通过提高模型中的自由度来改善对肾功能受损对药物PK影响估计的精确性。此外，回归模型可用于插值肾功能损伤研究中未直接评估的eGFR的暴露值。虽然回归分析是建立肾功能与PK之间关系的有力工具，但有几个考虑要点：
首先，FDA建议不要将透析参与者的纳入回归模型。这一建议得到了临床考虑和透析对药物代谢影响的支持。在接受血液透析的患者中，血清肌酐变化更大，并且高度依赖于上次透析后的时间、水合状态和营养状况，因此eGFR可能不是透析患者肾功能的适当测量方法。此外，肾功能受损可能由于尿毒症毒素的积累而影响肝细胞色素P450酶(CYP)和转运蛋白功能，透析可能去除这些毒素并使CYP和转运蛋白功能正常化。因此，与未接受HD的重度RI或ESRD患者相比，接受血液透析的参与者已被证明对肝清除药物的清除更好。因此，纳入HD参与者可能会不适当地影响回归分析的斜率。
其次，FDA建议在回归分析中使用个体化eGFR(或绝对eGFR)。由于绝对eGFR是使用eGFR方程*BSA/1.73计算的，因此身高和体重会自动包含在模型中，假设它们对PK的影响与eGFR相同，无论这些协变量是否对药物PK变异性有贡献。
第三，FDA建议应评估PK变异性可能的混杂因素，如年龄、性别、种族、民族和体重。其中一些因素在专门肾功能损伤研究中招募匹配对照时已经考虑。此外，年龄和性别(如果您使用2009年CKD-EPI或任何旧公式)等变量也已包含在eGFR的计算中。因此，在小型专门肾功能损伤研究中预测变量之间的相关性可能代表统计问题。这些考虑可能使在小型RI研究中纳入潜在混杂因素变得不必要(因为对照与RI组匹配)或不切实际。
评估其他eGFR公式的影响
FDA指南建议赞助商应在肾功能损伤研究进行期间使用一种公式来估算肾功能，但应在研究后评估切换到不同公式对其对剂量推荐影响的影响。虽然这种方法有其优点，例如与临床实践保持一致(可能使用不同的方程)，但我们发现其当前形式存在问题。主要问题在于剂量推荐可能不一致和不准确。
在一项研究中，评估了使用CG、MDRD和CKD-EPI方程估算的肾功能与使用125I-iothalamate金标准方法测量的GFR之间的一致性，CKD-EPI对GFR的估计最好，MDRD紧随其后。所有公式的绝对偏差都受到年龄的影响，而CKD-EPI和MDRD公式还受到GFR的影响，C-G方程还受到体重和BMI的影响。在此研究中，根据测量和估算的肾功能对CKD阶段患者的分类显示，C-G正确分类了63%的患者，低估了29%的肾功能，高估了8%。MDRD方程正确分类了65%的患者，低估了15%，高估了20%。CKD-EPI正确分类了大多数患者(69%)，低估了23%，高估了8%的患者。
因此，当对同一患者使用不同方程(例如C-G、MDRD、CKD-EPI)来估算肾功能时，可能会出现结果差异，导致专门肾功能损伤研究或2/3期试验中肾功能损伤参与者的小组数据集中肾功能分类不同。如果研究和研究后分析之间的分类不匹配，这种差异可能导致不适当的剂量建议。此外，这种方法可能会在一个组内引入不平衡，由于重新分类导致一个组的样本量有限。研究后更改方程可能会损害研究结果和结论的有效性。其他监管机构可能会质疑剂量推荐的可靠性，如果它们基于与原始研究中使用的公式不同的公式。因此，我们主张在整个药物开发计划中持续使用相同的临床相关方程，以保持准确性和可靠性。
游离与总暴露量用于剂量确定
在肾功能受损患者中，药物的蛋白结合可能由于多种因素而改变，包括尿毒症、低白蛋白血症、蛋白质结构改变和/或与伴随药物的药物相互作用。FDA关于肾功能损伤研究(2024年)的指南提供了测量血浆蛋白结合和游离药物浓度的建议。对于高度蛋白结合的药物(> 90%)，如果结合是浓度依赖性的，受代谢物影响，或受时间变化因素影响，则应测量每个血浆样本的游离浓度。否则，FDA认为从有限数量的样本确定游离分数就足够了。对于蛋白结合度低的药物(< 90%)，基于总浓度的分析被认为是足够的。这些建议也与2015年发布的EMA指南一致。总体而言，我们认为FDA和EMA指南中的建议通常是足够的。
在基于游离暴露量确定是否需要剂量调整时需要谨慎对待高度蛋白结合分子(例如> 99%)，因为结合的微小绝对变化可能导致游离PK的不成比例大相对变化。例如，fu从0.1%变为0.2%代表游离药物浓度增加一倍，尽管结合的绝对变化仅为0.1%。然而，此类变化必须仔细解释，因为它们可能在分析变异性范围内。为了区分观察到的fu增加是由于肾功能受损还是仅仅反映分析变异性，重要的是评估数据的一致性，考虑总体变异性，并在可能的情况下进行fu和eGFR之间的相关分析。这种方法可能有助于区分由于真正的生理变化与分析变异性的人为因素导致的游离分数观察到的变化。在这种情况下，在为肾功能受损患者制定剂量推荐时，重要的是评估全部证据，而不仅仅是游离浓度。
讨论/结论
美国FDA于2024年3月发布了肾功能损伤指南的重要更新。与2020年指南相比，2024年指南在关键领域与EMA指南达成一致，如肾功能损伤组的定义和需要测量游离PK的化合物的蛋白结合截止值。这些一致性增强了作为全球药物开发计划一部分的肾功能损伤研究的设计和数据解释的一致性。最终指南还提供了灵活性，使赞助商能够根据化合物特性、目标患者群体和整体临床开发计划定制RI研究的设计。
评估肾功能受损参与者的PK涉及多个快速发展的科学和临床学科。因此，最终指南并未充分涵盖一些主题。
首先，尽管PBPK建模已成为预测各种场景(如药物-药物相互作用和肾功能和肝功能受损患者中的PK)的有用工具，但当前RI指南并未概述如何使用PBPK建模来豁免临床研究或如何使用基于模型的预测为RI患者使用药物提供标签推荐的监管期望。成功使用PBPK建模的一个重要考虑因素是模型在各种临床情况下预测血浆浓度的稳健性。关于PBPK模型接受标准的建议将为赞助商提供明确性，并产生预测性更好的模型，从而增加对模拟数据的信心，以提供可操作的标签推荐，用于不同程度肾功能不全患者使用药物。最近发布的ICH M15指南应作为PBPK建模对PK的RI影响的标准。尽管如此，PBPK建模已成功用于在轻度和中度RI中用模拟数据替代实际数据并提供标签语言，这些已被FDA和其他监管机构接受。另一种可能的用途是在药物开发早期(尚无数据时)预测RI的影响，以允许将此类患者纳入2期和3期试验。随着模型指导的药物开发接受度的提高，预计PBPK建模将在减少特殊人群研究数量、简化特殊人群研究的进行以及增加临床研究中纳入不同程度肾功能受损患者方面发挥更大作用。
其次，已经进行了大量工作来评估使用PopPK或其他建模方法来模拟RI研究的对照组，而不是在这些研究中招募专门的对照组。这种方法的好处包括使用所有可用的健康参与者数据(而不是易受个体间变异性影响的小队列参与者)来评估肾功能受损对暴露量的影响。此外，它还最大限度地减少了对预期不会从研究治疗中受益的参与者的药物暴露。我们鼓励该机构通过提供对这些虚拟人群方法可接受性的评论来加强指南的下一次更新。
第三，我们认识到，对于成人估算CKD患者肾功能受损程度，没有普遍接受的eGFR方程，该领域仍在不断发展。赞助商和监管机构都需要监控该领域，以调整肾功能损伤研究的设计以满足临床需求。
在儿科患者eGFR方程方面，该领域甚至更不先进。在指南中包含可接受的儿科方程的参考将有助于标准化公司采取的方法，并为处方医生提供肾功能受损儿科患者的剂量调整指导。
最后，药物开发已经进入一个新时代，包括抗体-药物偶联物、寡核苷酸(如反义RNA和小干扰RNA)在内的多种新型模式正在开发和批准。许多这些新型模式的监管指南指出了最终肾功能损伤指南，用于评估肾功能受损参与者的PK。然而，最终指南是为小分子和肽设计的，并未解决为这些新型模式设计肾功能损伤研究的一些挑战。例如，这些新型模式的延长PK和PD效应可能使肾功能损伤研究对肾功能受损参与者来说太长。为了解决这些新兴主题，美国FDA的一些定期问题和解答文件将极大地有助于提高这些化合物PK评估的质量。
总之，2024年FDA肾功能损伤指南为肾功能受损参与者的PK评估的设计、实施和数据分析提供了有意义的更新。我们的白皮书强调了2024年指南中的关键更新，包括在肾功能损伤组定义等领域与EMA指南的协调，以及在评估肾功能受损参与者PK方面的灵活性。当前指南中仍有一些领域未得到充分解决，例如使用MIDD方法评估肾功能受损对PK的影响、使用虚拟对照组或用于新型模式。这些主题仍然是药物开发未来研究的重要领域。
【全文结束】
