摘要与图表
背景：针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)安全有效治疗的研究已持续四十多年。目前患者仍迫切需要更佳的治疗选择：安全、有效且便捷的疗法，能够同时针对肺部及其他AATD器官表现。
目的：本研究旨在提供美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)对拟用于治疗AATD的化合物的孤儿药批准和指定情况的定量临床监管见解。
设计：采用横断面研究方法，对相关数据库进行一次性全面搜索。
方法：本研究的主要终点是确定FDA和EMA批准的孤儿药物数量和性质。次要终点是注册具有孤儿药指定状态的化合物。所有数据库搜索均自1983年FDA数据库建立和2000年EMA数据库建立开始进行，以及对截至2025年1月20日FDA和EMA药品标签数据库中列出的所有化合物进行搜索。使用"antitrypsin"和"proteinase"作为搜索词。
结果：1987年，FDA批准了首个人类α1-蛋白酶抑制剂，这代表了FDA为治疗AATD授予孤儿药指定的20种物质中唯一获批的活性物质(5%)。相比之下，EMA已授予9种活性物质孤儿药指定，但这些物质尚未获得批准。然而，已有几种新的活性物质获得了孤儿药指定：口服中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(FDA 2021，EMA 2025)、IgG4 Fc结合重组人AAT(FDA 2022)、HSV载体疗法(FDA 2023)以及A1AT调节剂/蛋白质折叠稳定剂(FDA 2023，EMA 2024)。此外，RNA干扰治疗在美国和欧洲也取得了进展。
结论：新疗法的开发可能在未来为AATD患者提供更广泛的治疗选择。除了肺部表现外，未来还可能治疗肺外表现。
引言
α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD，OMIM #613490)是一种由SERPINA-1基因突变引起的罕见常染色体共显性遗传病。它与早发性肺气肿(尤其是在吸烟者中)和肝病相关。最常见的临床相关突变(Pi*Z)是由单核苷酸多态性引起的一个碱基变化(Glu342Lys)，在每25名欧洲后裔中就有1人携带(每2000名欧洲后裔中有1人是纯合子)。全球已知SERPINA-1基因有7600多种突变。
AAT主要在肝脏内质网中形成，并分泌到血液中。在Z突变情况下，会形成错误折叠的糖蛋白，主要滞留在肝细胞中并形成细胞内聚合物。这些聚合物可通过蛋白毒性应激导致肝病。一项横断面活检研究表明，35%的成年Pi ZZ AAT缺乏症患者存在临床显著的肝纤维化。
AAT最重要的生理作用是在肺组织内灭活蛋白水解酶，特别是中性粒细胞弹性蛋白酶。在AATD背景下，中性粒细胞弹性蛋白酶能够切割弹力蛋白(气道和肺实质的重要支撑结构)，这可能导致阻塞性肺疾病和早发性肺气肿。除了作为抗蛋白酶的重要作用外，AAT还具有免疫调节作用。此外，除了支气管扩张症和哮喘等其他肺部疾病外，中性粒细胞性脂膜炎和ANCA阳性血管炎等合并症在AATD患者中的患病率也有所增加。
1987年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种人类α-1-蛋白酶抑制剂(A1-PI)，该药物于1984年获得指定。迄今为止，这是全球唯一获批用于治疗AATD的化合物，尽管各公司已研究不同治疗方法超过40年。已有概述描述了用于治疗AATD的孤儿药物。然而，近年来在基因治疗方面取得了多项新药物类别和进展，因此需要更新孤儿药物信息。除了时间上的更新外，本研究还将地理范围扩大到包括欧洲，以提供可能在不久的将来获批的新型有希望化合物的概览。
方法
本研究是一项横断面观察性研究。其设计、实施、分析和报告符合《加强流行病学观察性研究报告规范》(STROBE)标准。
本研究的方法学方法与Trudzinski等人在2022年的初步工作类似。然而，他们的搜索仅限于FDA数据库的结果。在本研究中，检查了FDA和EMA数据库中关于AATD临床开发中活性物质的情况。所有数据库搜索均自FDA数据库1983年建立和EMA孤儿药指定数据库2000年建立开始进行，以及对截至2025年1月20日FDA和EMA药品标签数据库中列出的所有化合物进行搜索。
研究终点
本分析的目标是确定FDA和EMA批准的孤儿药物数量和性质。次要终点是具有孤儿药指定状态的化合物注册情况。
数据来源
为搜索孤儿药指定和批准情况，于2025年1月20日访问了FDA数据库( sort=a)。在FDA数据库搜索中，在"Orphan Designation"字段中使用"antitrypsin"和"proteinase"作为搜索词。搜索分别得到18个和2个结果，全部与AATD相关。在EMA孤儿药品社区注册数据库中使用"antitrypsin"和"proteinase"作为搜索词，分别得到11个(9个针对AATD治疗，2个与其他适应症相关)和4个结果(2个针对AATD治疗，2个与其他适应症相关)。在11个AATD治疗结果中，9个不同，2个重复出现。
结果随后以Excel格式下载。搜索结果中包含以下可用变量：化合物通用名、孤儿药指定年份、孤儿指定(预期治疗适应症)、孤儿指定状态(指定、撤回或批准)、赞助公司名称和国家。
此外，还进行了一项调查，以确定是否有未列入孤儿药数据库的替代药物获批用于AATD治疗。因此，在FDA药品标签数据库( and Usage"部分的"Labelling Section(s)"进行搜索。输入搜索词"antitrypsin"返回4个结果，而"proteinase"共产生5个结果。所有检索到的结果均与AATD治疗相关。在这9个总命中结果中，5个不同，4个重复。
通过使用上述术语在EMA药品标签数据库中进行类似搜索。搜索"antitrypsin"(不包括文档按钮)得到18个结果(14个AATD治疗结果，包括12个在孤儿药类别，4个与其他适应症相关或为报告)，而搜索"proteinase"得到22个结果(7个AATD治疗结果，包括3个在孤儿药类别，15个与其他适应症相关或为报告)。
定义
根据化合物的生化特性、分子作用机制或治疗方法，将化合物分为重要的功能组。这些组包括：蛋白质疗法、酶、抗炎物质、粘液溶解剂、小分子、基因治疗和细胞治疗。
描述性分析
对可用数据进行了描述性统计分析。分析的变量包括：通用名、分类、孤儿药指定年份、孤儿指定(即预期治疗适应症)、孤儿指定状态(指定、撤回、批准)、FDA或EMA孤儿批准状态、批准标签适应症、上市批准年份、独占期结束年份、赞助公司和国家。
结果
主要终点：FDA和EMA的孤儿药批准
FDA于1984年指定了一个人类α-1蛋白酶抑制剂，并于1987年批准，市场独占期至1994年。EMA尚未批准任何用于AATD的孤儿药物。
目前，FDA药品标签数据库列出了五种获批的人类α-1-蛋白酶抑制剂。它们在剂型和组成方面有所不同，见表1。其中三种是在第一个获批的α-1蛋白酶抑制剂市场独占期结束后获批的。在EMA药品标签数据库中发现了一种人类α-1蛋白酶抑制剂(Respreeza)的上市许可。Respreeza(在欧盟)和Zemaira(在美国)具有相同的组成和制造方法，没有差异。
次要终点：FDA和EMA的孤儿药指定
从1984年到2025年1月20日，FDA向20种活性物质授予孤儿药指定，其中五种随时间被撤回。自2000年欧洲孤儿药法规建立到2025年1月20日，EMA向9种活性物质授予孤儿药指定，均未被撤回，见图1和图2以及表2和表3。
FDA药品标签数据库未列出除上述五种授权物质外的其他活性物质。对EMA药品标签数据库的审查确定了六种没有孤儿药状态的活性物质。其中五种在开发过程中被撤回，一种已获批，如前所述。所列活性物质的化学结构见补充表1和表2。
图3显示了用于治疗AAT的孤儿药物的不同治疗途径。蛋白质疗法来源于多种来源，包括人类重组DNA、转基因细胞、水稻(Oryza sativa)、CHO细胞系或重组人融合蛋白。另一种蛋白质疗法是重组分泌性白细胞蛋白酶抑制剂，其孤儿药状态于1991年被撤回。EMA药品标签数据库列出了4种具有孤儿药状态的人类α-1蛋白酶抑制剂，适用于所有年龄组，尤其是儿童。具有孤儿指定的基因疗法包括载体疗法(腺相关病毒、HSV相关)和RNA干扰疗法。后者旨在治疗与AATD相关的肝病。一种没有孤儿药状态的RNA干扰疗法在项目中被撤回。细胞疗法(用于肝组织)的指定也被撤回。
另一种于2002年和2017年获得孤儿药状态的药物是透明质酸。近年来，FDA向多种新活性成分授予了孤儿药指定，包括口服中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂Alvelestat(2021年)、IgG4 Fc连接的重组人AAT(2022年)、HSV载体疗法(2023年)和A1AT调节剂/蛋白质折叠稳定剂(2023年)。后者于2024年获得EMA的孤儿药指定，Alvelestat也于2025年获得EMA的孤儿药指定。
FDA列出的活性成分由总共20家不同的赞助商提供，包括大型制药公司和小型生物技术公司，以及一所医科大学和一名医生。赞助商分布如下：15家在美国，两家在英国，瑞士、中国和以色列各一家。在EMA，共识别出16家不同的赞助商，从大型制药公司到专业生物技术公司不等。赞助商在不同国家的分布显示，爱尔兰有四家，德国有四家，英国有三家，奥地利、丹麦、以色列、瑞典和荷兰各一家。
讨论
本研究旨在提供AATD孤儿药指定的概述。Trudzinski等人提供了截至2021年7月16日的FDA孤儿药指定概述。在过去的几年中，有几种新的活性物质获得了孤儿药指定，因此是时候进行更新了。本研究提供了截至2025年1月20日AATD治疗获批和潜在未来化合物的更新。这是在更广泛的背景下进行的，因为当前分析除了FDA数据库外还包括EMA孤儿药数据库。
主要终点：FDA和EMA的孤儿药批准
迄今为止，FDA已批准了20种具有孤儿药指定的活性物质中的一种(5%)用于AATD治疗，而EMA已向9种活性物质授予孤儿药指定，但这些物质均未获批准。
目前，FDA药品标签数据库列出了五种获批的人类α-1-蛋白酶抑制剂，它们在剂型和组成方面有所不同。人类α-1蛋白酶抑制剂Respreeza和Prolastin在欧洲获得授权。Respreeza列在EMA药品标签数据库中，而Prolastin由德国保罗·埃尔利希研究所列出。这是因为EMA直到1995年才成立，而Prolastin早在1980年代就已获得授权。
1983年颁布的《孤儿药法案》旨在促进针对罕见疾病(患病率低于20万美国公民)的药物临床开发，由于患者数量少，这些疾病缺乏经济激励。该法规为制造商提供了激励措施，包括7年的市场独占期(在此期间防止批准用于相同孤儿适应症的竞争药物)、税收减免和联邦拨款。与一般审批流程相比，孤儿药化合物需要满足相同的监管标准，但接受较小的患者数量。此外，孤儿药化合物可以选择加速审批流程。
总体而言，孤儿药获批的可能性高于针对更常见疾病的药物。根据2021年的一份报告，从I期到获批，罕见疾病药物临床开发的成功率为17%，而高患病率慢性疾病疗法的成功率为5.9%。
每周静脉注射血浆纯化的人类AAT，剂量为60 mg/kg体重，是AATD患者唯一获批的疾病特异性治疗方法。它适用于AAT血清水平低于11 μmol/L(或<0.57 g/L)且有进行性肺气肿证据的患者。根据Prolastin和Respreeza的产品信息，FEV1不再被视为决定性标准。然而，专家声明建议在FEV1在预测值30%至65%之间的患者，或FEV1高于65%但每年下降超过50 ml的患者中进行替代治疗。大量随机对照试验和登记研究表明，AAT疗法在减缓AATD相关肺气肿进展和提高生存前景方面有效。目前没有针对AATD肺外表现的特异性治疗方法，替代疗法对这些表现的影响仍不确定。
这种疗法的一个显著限制是其依赖于从健康捐赠者收集的大量血浆。目前估计，每年需要约900份血浆捐赠才能为一名AATD患者提供替代治疗。此外，尽管有减少病毒载量的制造工艺，但感染风险无法完全排除。而且，由于半衰期短(3-5天)，需要每周输注一次，这可能对生活质量及治疗依从性产生负面影响。能够自我给药AAT疗法的患者可以这样做，这可以改善他们的生活质量。但这种方法并不适合所有人(出于各种可能的原因，如害怕静脉穿刺、协调问题、静脉条件差、无菌操作能力有限)，也不是每个人都希望这样做。此外，替代疗法相关成本显著，在2020年美国每名患者每年高达20万美元。据估计，通过使用重组植物来源的α-1抗胰蛋白酶(AAT)代替人血浆来源的AAT，购买价格可降低约40%。总之，开发替代疗法和新治疗方法对于实现肺外表现的特异性治疗、改善患者生活质量并降低治疗成本至关重要。
然而，AATD新疗法的开发面临多项挑战。严重AATD的低患病率，加上需要在持续临床试验中招募具有特定基因型(例如Redwood研究NCT05677971中的Pi*ZZ)的患者，导致招募合适研究参与者相当困难。此外，相同基因型患者之间临床表现的异质性对评估研究结果构成了重大挑战。即使《孤儿药法案》接受罕见疾病的较小患者队列，但在这些有限且异质性的人群中证明临床获益仍然是关键要求。此外，由于AATD的肺或肝表现进展缓慢，需要延长观察期。最后，尽管《孤儿药法案》提供了财务激励，但可以假设孤儿药开发的高成本继续阻碍许多制药公司的投资。
次要终点：FDA和EMA的孤儿药指定
人类A1-PI是1984年首个获得AATD治疗孤儿药状态的活性物质。从1984年到2025年1月20日，FDA向20种活性物质授予孤儿药指定，EMA向9种活性物质授予孤儿药指定。Trudzinski等人已对截至2021年7月16日的AATD治疗孤儿药进行了搜索。在他们的搜索之后，几种新的活性物质获得了孤儿药指定。这些包括口服中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、IgG4 Fc连接的重组人AAT、HSV载体疗法和A1AT调节剂/蛋白质折叠稳定剂。
Alvelestat是一种选择性和可逆的口服中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。在一项多中心、双盲、安慰剂对照II期研究(ASTRAEUS)中，Alvelestat在高剂量组(每天两次240 mg)治疗12周后，对研究的三种生物标志物(NE活性、Aα-val360和脱羧基赖氨酸)显示出统计学上显著且一致的降低，且安全性良好。Alvelestat于2021年获得FDA孤儿药指定，于2025年1月获得EMA孤儿药指定。有趣的是，在美国已商定III期试验设计，以圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分作为主要终点。然而，在欧洲，计划进行一项以CT计算的肺密度为主要终点的研究设计。为了评估治疗效果，使用CT分析肺密度等客观参数似乎更受青睐。
2023年，蛋白质折叠稳定剂和AAT调节剂获得了孤儿药指定，代表了一类新型药物。这种创新治疗方法旨在优化AATD缺陷突变中AAT蛋白的折叠过程，以保持AAT蛋白的功能性。
自2003年以来，载体疗法在AATD治疗中发挥作用。迄今为止，有两种腺相关载体疗法和一种HSV相关载体疗法获得孤儿药指定。腺相关病毒载体已广泛用于基因治疗。该疗法的优势包括低致病性和多种血清型，允许转导多种靶器官。然而，该疗法的局限性是基因组包装容量低(~4.6 kb)。特别是，腺相关载体已用于囊性纤维化的临床前和临床研究。然而，尽管安全性良好，但由于基因组包装容量有限，无法达到足够的mRNA浓度。HSV载体的潜力由于研究数量有限而难以评估。与AAV载体相比，它们具有较高的基因组包装容量(~152 kb)。
2015年，一种RNA干扰治疗首次在美国获得孤儿药指定。目前，两家赞助商(Takeda和Dicerna)各自向FDA和EMA提交了一种N-乙酰半乳糖胺结合的RNA干扰治疗，并获得孤儿药指定。RNA干扰治疗ADS-001也被称为Fazirsiran。它开发用于治疗AATD相关的肝病，通过降解Z-AAT信使RNA从而减少蛋白质生物合成和Z-AAT蛋白的聚合形成。它于2018年获得FDA孤儿药地位，在安慰剂对照II期研究(SEQUOIA)中，对总共40名Pi*ZZ基因型患者测试了该药物的有效性和安全性。研究表明，Fazirsiran导致血清Z-AAT浓度持续统计学显著降低，且呈剂量依赖性(主要终点)。此外，还实现了AATD特异性组织学改善，包括肝脏中Z-AAT含量和肝脏活检中PAS+D球状负荷的减少。在成功的II期之后，现已启动III期试验(Redwood)。然而，RNA干扰治疗的缺点是血清中降低的AAT水平有利于肺气肿的进展。
蛋白质疗法至今在临床研究中扮演最显著角色，特别关注已获批准的人类蛋白质疗法。除这些外，目前正在进行针对多种其他蛋白质疗法的临床前和临床研究，包括重组蛋白质疗法和吸入蛋白质疗法。值得注意的是，2022年一种重组人AAT获得孤儿药地位。它由两个共价结合到人IgG4-Fc区域的重组人AAT分子组成，旨在实现更长的半衰期和更高的功能性AAT蛋白(通过NE抑制测量)。在I期研究中，观察到良好的耐受性和功能性AAT血清水平的剂量依赖性增加，半衰期比人AAT长2.5至>3倍。有趣的是，四家赞助商为其人类α-1-蛋白酶抑制剂在所有年龄组的所有条件或适应症中获得了豁免。豁免的目的是促进药品的市场准入。
除上述孤儿药外，近期文献还强调了基于CRISPR-Cas9和原位编辑等先进基因编辑技术的新型基因治疗途径，这些技术能够在特定基因组位点对遗传物质进行精确修饰。CRISPR-Cas9作为"基因剪刀"诱导DNA双链断裂，然后通过细胞机制修复。这可能导致期望和不期望的遗传变化。相比之下，原位编辑基于单链断裂，将定义的DNA序列直接整合到DNA中。这使用RNA模板和逆转录酶完成。当前AATD治疗研究中这些基因编辑方法的目标是纠正最常见的致病Z突变，该突变由单核苷酸多态性(Glu342Lys)引起。
局限性
对FDA和EMA数据库中用于治疗AATD的孤儿药物进行了全面搜索。然而，不能排除公司出于战略原因未披露的其他处于临床开发中的化合物。公布可能会通过鼓励其他竞争对手开发类似化合物而危及市场地位。不披露早期阶段化合物的另一个原因可能是这会危及专利授予或由于数据不足而更难吸引投资者。此外，AATD治疗药物的临床开发是一个动态且不断发展的领域。由于所使用的方法学，无法纳入在指定截止日期后添加到数据库的药物。此外，可能有些药物列在数据库中，但未被所选搜索词捕获。
结论
用于治疗AATD的药物开发已跨越四十多年。迄今为止，FDA和EMA批准的唯一一类用于治疗AATD的活性物质是人类α-1-蛋白酶抑制剂。目前FDA药品标签数据库中列出了五种获批的人类α-1蛋白酶抑制剂，它们在剂型和组成方面有所不同。只有这些化合物中的第一种通过孤儿药流程获得批准。欧洲已批准两种人类α-1蛋白酶抑制剂用于使用。其中一种化合物，称为Respreeza，列在EMA药品标签数据库中，而另一种，Prolastin，自1980年代以来一直由德国保罗·埃尔利希研究所列出。这是由于EMA直到1995年才成立。
这些抑制剂的目的是减缓肺气肿的进展。目前没有已批准用于治疗AATD肺外表现的特异性疗法。近年来，许多新药物类别已获得孤儿药地位，其中一些已在I期和II期试验中显示出积极结果。RNA干扰治疗的临床开发近年来也取得了进展。如果其临床开发继续保持成功，未来也可能有联合治疗的前景，结合上述药物类别，为AATD提供潜在更好的治疗。
【全文结束】
