摘要
简单DNA重复序列的扩增导致45多种人类疾病，主要是神经退行性遗传疾病。亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因(HTT)中的CAG重复序列扩增引起，导致亨廷顿蛋白中出现有毒的多聚谷氨酰胺区域。该疾病导致进行性运动、认知和精神功能下降，主要原因是纹状体中中型多棘神经元的丧失。尽管亨廷顿病长期以来被视为突变型亨廷顿蛋白年龄依赖性毒性的结果，但全基因组关联研究已确定了遗传修饰因子，主要是DNA修复基因，这些基因显著影响疾病发病和进展。这些发现指出，受影响组织中的体细胞CAG重复序列扩增是关键的病理机制。这一新兴范式表明，疾病进展不仅由蛋白质驱动，还在DNA水平上受到调控，这一机制在其他重复扩增疾病中也普遍存在。从治疗角度看，这一发现开辟了新的机会：限制体细胞重复扩增的干预措施可能对多种重复扩增疾病有效，当与疾病特异性方法（如亨廷顿病中的亨廷顿蛋白降低）相结合时，可能比单独使用任何一种策略提供更有效、更持久的临床益处。这种方法也带来了挑战，需要确定治疗干预的最佳时机，以及如何在临床试验中最好地建立表型改善，特别是在靶组织为大脑的情况下。
关键要点
- 重复扩增疾病是一组由重复DNA区域扩增引起的疾病，包括亨廷顿病。
- DNA修复基因通过参与扩增重复区域的体细胞扩增过程，修饰亨廷顿病和其他重复扩增疾病的发病年龄和进展速度。
- 亨廷顿病患者大脑和血液中的体细胞不稳定性与临床结果相关。
- 发病受到亨廷顿病基因HTT外显子1中编码谷氨酰胺和脯氨酸的重复序列精确DNA序列的影响。
- 靶向MSH3、PMS1和MLH3（驱动体细胞扩增的错配修复蛋白）的治疗药物正处于临床前开发阶段，但需要考虑敲低或抑制水平，以在最小化风险的同时产生显著的临床益处。
- 开发生物标志物对于测量靶向体细胞不稳定的治疗药物的疗效至关重要。
【全文结束】
