T细胞是免疫系统的精锐作战力量，负责寻找并摧毁病变细胞。但在对抗慢性疾病（如病毒感染或癌症）的持久战中，身体需要这些杀伤性细胞的稳定供应。这些杀伤性细胞的生成位置和方式一直是个谜。
这促使康奈尔大学威尔医学中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的科学家团队深入研究。他们发现，一类称为干细胞样T细胞的T细胞亚群负责生成新的T细胞，并在慢性疾病中持续补充这些细胞。重要的是，这些稀有的干细胞样T细胞表达一种名为LEF1的蛋白质。
该研究团队在实验室模型中的发现于7月1日发表在《细胞》杂志上，研究表明关注LEF1阳性T细胞群体至关重要。在慢性感染情况下，增强LEF1阳性细胞可以克服T细胞"耗竭"问题；而在1型糖尿病（一种自身免疫性疾病）情况下，去除这些细胞则能成功抑制过度活跃的免疫细胞。
"LEF1驱动了一种基本机制，使免疫系统能够在慢性感染期间维持干细胞样T细胞，同时也驱动了自身免疫状况，而非局限于特定疾病。"
——多伦·贝特尔(Doron Betel)博士，共同通讯作者、康奈尔大学威尔医学中心医学计算生物医学副教授
该研究也有潜力为未来癌症治疗提供信息，资深作者、MSK斯隆凯特琳研究所的癌症免疫学家安德烈亚·希埃廷格(Andrea Schietinger)博士表示。
"虽然这不是本研究的一部分，但癌症是一种慢性疾病，其中T细胞随时间推移失去对抗癌细胞的能力，"她说，"这就是我们接下来要研究的方向。"
该研究由共同第一作者斯维特拉娜·米亚基切娃(Svetlana Miakicheva)和卡特里娜·霍利(Katrina Hawley)博士（均为MSK希埃廷格实验室成员）以及保罗·宗博(Paul Zumbo)（康奈尔大学威尔医学中心贝特尔实验室高级职员科学家）领导。
证明LEF1对干细胞样T细胞的关键作用
为了证明LEF1不仅是干细胞的标记物（或"干性"），而且是核心参与者，研究人员在小鼠模型中使用CRISPR基因编辑技术删除了这些稀有干细胞样T细胞中的LEF1基因。
结果令人瞩目。没有LEF1，干细胞样T细胞失去了持续存在和自我更新的能力。
在自身免疫性糖尿病模型中，T细胞缺乏LEF1的小鼠显著受到保护，不会发展成该疾病，因为致病T细胞无法再维持自身并破坏胰腺中的胰岛素生成细胞。
与此同时，反向操作也证明同样具有启发性。当研究人员提高LEF1水平时，形成了更多的干细胞样T细胞——在病毒感染模型中，更少的细胞达到了终末期的"耗竭"阶段。
"我们的研究表明，LEF1是T细胞干性和持久性的关键，"希埃廷格博士说，"提高它，你就能获得更多的干细胞；去除它，干细胞池就会消失。哪种情况更理想取决于疾病背景。"
不同疾病，相同的生物学策略
当研究团队并排比较两种疾病的干细胞样T细胞时，最令人惊讶的发现之一出现了：自身免疫性糖尿病和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（一种用于研究小鼠慢性病毒感染的成熟模型）的慢性感染。
表面上，这些状况完全不同。在自身免疫性糖尿病中，T细胞高度活跃且具有攻击性——破坏胰腺中健康的胰岛素生成细胞。在慢性病毒感染中，T细胞变得功能"耗竭"，随时间推移而"烧尽"，使病毒得以持续存在。
然而，当研究人员使用计算可视化技术绘制两种细胞类型的分子谱型时，两个干细胞样T细胞群体聚集成一个单一组别——本质上彼此无法区分。这表明LEF1驱动的干性并非疾病特异性特征，而是免疫系统在慢性压力下维持自身的共有特征；研究团队发现，这两种疾病中有117个基因具有相同的开关模式。
"这指出了一个共同的干细胞样T细胞状态基础机制，由LEF1驱动，跨越这两种截然不同的疾病，"进行项目所需复杂计算分析的贝特尔博士说，"这为一系列免疫相关疾病开辟了新的治疗策略可能性。"
那么，这些干细胞样T细胞如何维持自身呢？
作者惊讶地发现，干细胞样T细胞使用的许多基因和通路与胚胎和成体干细胞相同，后者存在于我们的各种组织中，包括皮肤、肠道、肌肉和骨髓。
位置，位置，位置
类似于依赖称为"微环境"的特殊环境的肠道或骨髓中的干细胞，免疫干细胞样T细胞的位置很重要。每个T细胞群体表达不同的分子"地址标签"，将它们引导至淋巴结和组织内的不同位置。与MSK医师科学家伊万·马亚尔德(Ivan Maillard)博士实验室合作，作者破坏了这些位置信号——通过阻断称为整合素的蛋白质或干扰称为Notch信号的通路——令人惊讶的是，干细胞样T细胞池崩溃了。
"干性不仅仅关乎细胞内部，"希埃廷格博士说，"还关乎细胞的生活位置及其从环境中接收的信号。"
将发现从实验室推向临床
对希埃廷格博士及其同事而言，这些发现也强调了进行基础人类生物学研究的重要性，这通常被称为"基础科学"。其理念是通过了解T细胞如何自我补充，可能会出现新的治疗策略。
"我们已经确定了一种我们认为是基本机制的机制，即免疫系统在慢性疾病中广泛使用的维持机制，"希埃廷格博士说，"这种发现可以为治疗开辟全新的方向。"
在这种情况下，在自身免疫性疾病情况下，破坏干细胞样T细胞可能会阻止它们攻击个体自身的组织。或者，在病毒感染或癌症情况下，可以增强干细胞样T细胞池，帮助免疫系统维持持久的战斗力。
"了解T细胞如何维持自身——以及其环境如何塑造它们——对理解癌症至关重要，"希埃廷格博士说，"设计能够让抗癌干细胞样T细胞形成并维持自身的微环境和位置是我们当前研究的核心。"
"这项工作展示了多学科合作的力量，将精心设计的疾病模型、尖端实验和高级计算分析结合在一起，以解决重要的科学问题，"贝特尔博士说，他同时也是康奈尔大学威尔医学中心英格兰德精准医学研究所和桑德拉和迈耶癌症中心的成员。
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