一种现有的FDA批准药物可能帮助免疫系统最终突破一种罕见肝癌的防御并攻击疾病。（图片来源：Shutterstock）
一种罕见且具有侵袭性的肝癌长期以来一直抵抗免疫疗法——一种帮助人体自身免疫系统攻击癌细胞的治疗方法。现在，研究人员已经确定了一种潜在的方法，可以利用一种FDA已批准用于其他医疗状况的药物来克服这种抵抗力。
研究结果表明，纤维板层型肝癌（一种主要影响儿童和年轻人的罕见肝癌）可能有新的治疗策略。
纤维板层型肝癌约占所有肝癌病例的2%。目前尚无治愈方法，该疾病通常在扩散到身体其他部位后才被发现，使许多患者面临有限的治疗选择和较差的生存前景。
纤维板层型肝癌如何逃避免疫系统
发表在《胃肠病学》杂志上的这项研究阐明了为什么免疫疗法在对抗这种癌症时一直困难重重。
研究人员发现，纤维板层肿瘤会以某种方式改变其周围环境，阻止免疫T细胞到达癌症部位。T细胞没有进入肿瘤并攻击癌细胞，而是被困在其他地方。这个过程被称为T细胞排斥，有效地阻止了免疫系统执行其正常的抗癌功能。
研究团队还发现，AMD3100（一种已获美国食品药品监督管理局批准用于治疗其他疾病的药物）可以破坏这一过程。通过防止肿瘤困住T细胞，该药物允许这些免疫细胞到达并攻击癌症。
"我们的结果提供了首批指示之一，解释了为什么一种称为免疫检查点抑制的免疫疗法在这些患者中效果不佳。即使这种特定药物不是万能的，它也教会我们，T细胞排斥现象是在纤维板层型肝癌中需要解决的一个重要问题，"康奈尔大学兽医学院生理基因组学教授兼生物医学科学系主任Praveen Sethupathy '03说道。
Sethupathy与华盛顿大学外科肿瘤学家Venu Pillarisetty博士共同担任该研究的资深作者。
先进技术揭示肿瘤环境
为了更好地了解这些肿瘤内部发生的情况，研究人员使用了一种称为单核转录组学的强大技术。
这项技术使研究团队能够分离肿瘤组织中单个细胞的细胞核，并确定每个细胞中哪些基因是活跃的。这种方法提供了对肿瘤微环境及其内部相互作用的前所未有的观察。
"直到我们能够使用这项技术，肿瘤微环境的图景才开始在我们面前变得清晰，"该研究的共同第一作者、康奈尔大学研究生Andreas Stephanou说道，他在Sethupathy和Duffield工程学院Meinig生物医学工程学院副教授Iwijn de Vlaminck的共同指导下工作。
为什么免疫疗法有时会失败
免疫检查点抑制剂通过激活人体自身的T细胞并鼓励它们进入肿瘤来发挥作用，使它们能够摧毁癌细胞。
这些疗法在几种癌症中产生了重大益处，包括肝癌、肺癌、肾癌和膀胱癌以及黑色素瘤。然而，许多其他癌症，包括胰腺癌、前列腺癌和脑癌，通常对这些治疗反应不佳。
研究人员表示，肿瘤微环境的特征，包括T细胞排斥，可能有助于解释为什么某些癌症对免疫检查点抑制剂仍然具有抗性。
肿瘤中纤维带的作用
纤维板层型肝癌的名称来源于贯穿肿瘤的厚纤维带。
"尽管最近在研究这种癌症方面取得了所有进展，但我们仍未确定这些纤维带是否以及如何促进肿瘤的进展，"Stephanou说道。
研究人员发现，这些纤维带是由星状细胞产生的，星状细胞是正常肝细胞，被癌症改变。一旦改变，星状细胞会释放构建肿瘤内特征性纤维带的纤维蛋白。
使用单细胞技术，研究团队发现这些改变的星状细胞还会向附近T细胞发送信号。这些信号将免疫细胞从癌细胞引向纤维带，使T细胞被困在其中。
AMD3100恢复免疫细胞通路
"那么，我们问，如果我们用一种化合物阻断T细胞中的这种信号传导会怎样？"Sethupathy说道。
为了测试这个想法，华盛顿大学Pillarisetty实验室的研究人员使用患者肿瘤组织切片并用AMD3100进行处理。
结果显示，该药物成功地将T细胞引导回肿瘤中心。当AMD3100与免疫检查点抑制结合使用时，T细胞活化进一步增加，导致肿瘤细胞死亡显著上升。
研究人员目前正在寻求对启动临床试验感兴趣的肝癌专家，以评估该治疗方法在患者中的效果。
"这项工作的一个引人注目的特点是AMD3100已经获得FDA批准，这可以降低风险并可能加快纤维板层型肝癌临床试验的时间表，"Sethupathy说道。
该研究的共同第一作者是华盛顿大学Pillarisetty实验室成员Jason Carter和Lindsey Dickerson。Sethupathy实验室的高级研究助理Bo Shui也是合著者。
该研究得到了纤维板层癌症基金会的资金支持。
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