摘要：迈阿密大学米勒医学院的哈桑·阿尔·阿里博士正运用高级数学和算法革新药物发现流程。
- 阿里博士在迈阿密的职业生涯始于"治愈瘫痪迈阿密项目"，他与万斯·莱蒙（Vance Lemmon）博士和约翰·比克斯比（John Bixby）博士合作，研究促进脊髓损伤患者轴突生长的方法。
- 阿里博士的成功方法已促成与淋巴瘤、肾脏疾病及肌萎缩侧索硬化症（ALS）研究团队的广泛合作。
当哈桑·阿尔·阿里博士——迈阿密大学米勒医学院（University of Miami Miller School of Medicine）神经外科副教授——初到迈阿密时，他寻求的不仅是一个新的研究基地，更是一个能让大胆构想重塑医学未来的地方。如今，作为"治愈瘫痪迈阿密项目"（The Miami Project to Cure Paralysis）药物发现核心主任，阿里博士因革新脊髓损伤、癌症等领域新疗法发现方式而备受认可。其研究已获得美国国立卫生研究院（NIH）、美国国防部以及行业、机构和私人来源超过1000万美元的资助。
迈阿密的吸引力：思想的碰撞
完成生物化学博士学位后，阿里博士尚未确定药物发现职业路径应在学术界还是工业界。这一困惑在他遇见"治愈瘫痪迈阿密项目"的神经科学家万斯·莱蒙博士和约翰·比克斯比博士时得以解决。该团队正将主要用于癌症研究的激酶（kinases）应用于促进脊髓损伤患者轴突再生。
"人们普遍认为激酶抑制剂仅适用于癌症治疗，"阿里博士表示，"但'治愈瘫痪迈阿密项目'提出了不同问题：如何设计一种无毒药物，通过调节激酶重新编程中枢神经系统实现自愈？莱蒙和比克斯比正在神经科学领域开辟新天地。"
万斯·莱蒙（左）与约翰·比克斯比博士的研究吸引了哈桑·阿里博士加入"治愈瘫痪迈阿密项目"。
阿里博士的激酶生物化学背景与他希望利用这类关键基因进行药物开发的目标高度契合。"治愈瘫痪迈阿密项目"对创新理念和先进设备（如自动显微镜和机器人液体处理系统）的开放态度极具吸引力。"当时这些设备仅见于生物科技公司，学术界尚未普及，"比克斯比博士解释道，"阿里博士立即意识到可借此建立生物科技公司式的药物发现流程。"
重构药物发现：从单点突破到网络化方案
传统药物发现常采用"单化合物单靶点"模式，阿里博士洞察到其局限性。"对多数疾病而言，单一靶点干预远远不够，"他强调，"细胞生物学极其复杂，如同互联网——关闭单一服务器不足以调控整个系统。"
阿里博士研究的激酶抑制剂可能影响人类激酶组（kinome）中500多种激酶的任意组合，亟需大规模差异化策略。他求助于在亚马逊开发音乐视频推荐算法的大学好友侯萨姆·纳西夫（Houssam Nassif）。"这与他在亚马逊解决的问题相似——'喜欢这个内容，很可能也会喜欢那个'，"阿里博士解释道，"我们共同探索如何利用表型筛选数据识别靶点。"
阿里博士撰写了首个定制机器学习算法初版，由纳西夫验证优化。该方法通过数学解卷积分析各抑制剂效应，将化合物作用的激酶与生物结果（如轴突生长）交叉比对。整合表型筛选、生化分析与先进机器学习的"idTRAX"平台，使团队能识别药物靶点网络及其交互作用，而非单一靶点。
"我们发现特定激酶组合若协同抑制，可显著延长轴突生长，"阿里博士指出，"单一基因靶向效果有限，但协同抑制能产生突破性效果——轴突生长长度远超既往成果。这正是分离技术无法实现的突破。"比克斯比博士补充道："核心洞见在于结合多特异性试剂与计算整合，精准识别关键激酶。"
该平台不仅适用于脊髓轴突再生，阿里团队创建的系统兼具创新性与普适性。"必须强调这种方法的强大潜力，"莱蒙博士评价，"他们的数学模型整合了大量激酶抑制剂及其作用靶点数据，完全不同于传统寻找'激酶A的十种抑制剂+激酶B的十种抑制剂'的思路——这只会导致单靶点抑制。阿里的方案能解决真正复杂的难题。"
基于该成果，阿里博士正开发脊髓损伤治疗候选药物。该项目获美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究所UG3/UH3合作基金支持，计划于2026或2027年进入1a期临床试验。若达成所有里程碑，该计划将获得最高1000万美元资金，推动发现成果转化为临床药物。
重返癌症研究领域
阿里博士持续关注肿瘤学研究，其平台同样大放异彩。他联系米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心（Sylvester Comprehensive Cancer Center）研究员乔纳森·夏茨（Jonathan Schatz）博士——血液科教授——评估idTRAX在弥漫性大B细胞淋巴瘤（最常见淋巴瘤类型）中的适用性。
"阿里的研究视角独具一格，"夏茨博士表示，"他采用靶点假设无关（hypothesis-agnostic）的研究路径。"两位科学家利用平台计算能力快速锁定有效靶点并排除风险靶点，加速药物发现进程。
乔纳森·夏茨博士与阿里博士在大B细胞淋巴瘤研究中开展合作。
"这种新型机器学习驱动方法不仅能发现理想靶点，还能识别需规避的不良靶点，"夏茨博士指出，"使我们得以淘汰促进癌细胞生长的化合物。"合作成果发现了淋巴瘤治疗新靶点——周期蛋白G相关激酶（GAK）。阿里与夏茨博士共同担任美国国立卫生研究院R01基金资助的GAK深度研究项目首席研究员，并将合作扩展至肿瘤细胞活体成像，实时追踪细胞变化。"我们制作每10分钟记录细胞变化的影像，"夏茨博士解释，"阿里博士将数据输入特征提取算法，解析药物对细胞的作用机制，再通过机器学习深度理解生物过程。"
脊髓损伤与ALS的共性研究
阿里博士的创新药物发现项目也为米勒医学院精神病学与行为科学副教授扎恩·泽耶尔（Zane Zeier）博士带来合作契机。双方目标高度一致——促进轴突再生，尽管挑战对象不同。阿里在脊髓损伤轴突再生的成功激发了泽耶尔的探索热情，后者正研究肌萎缩侧索硬化症（ALS），深知脊髓损伤中受损的皮质脊髓束轴突同样在ALS中退化。
这使该疗法成为ALS研究的理想再利用候选方案。深入研究发现，阿里博士开发的分子同时靶向轴突退化和神经元死亡。
扎恩·泽耶尔博士认为阿里博士的工作将助力其ALS研究。
"阿里博士的分子虽以促轴突生长效果被筛选，却兼具神经保护作用，"泽耶尔博士表示，"这令我极为振奋，因为ALS领域对这些靶点存在坚实理论基础。"两人获得美国国防部早期药物发现基金支持，验证该分子能否解决ALS神经病理问题。研究融合阿里博士的高级计算与泽耶尔博士的诱导多能干细胞疾病建模专长。"在ALS等复杂疾病中，疗法需具备多功能性，"泽耶尔博士指出，"阿里博士的多药理学（polypharmacology）策略使单一分子可抑制多重靶点，对疾病进程产生更大影响。"项目进行至半程时，泽耶尔报告了积极成果："我们确信该分子在ALS模型中保持了促轴突生长和神经保护作用。"
创业转型：从实验室到临床
发现疾病抑制化合物固然可贵，但唯有惠及患者方能彰显价值——即实现"实验室到病床"的转化。阿里博士与米勒医学院医学教授兼研究培训副院长阿莱西娅·福诺尼（Alessia Fornoni）博士的合作正推动这一进程。他们共同领导医学院药物发现工作组，探索跨医学领域的新型疗法，并通过产业合作加速成果市场化。事实上，福诺尼博士在说服阿里博士接受米勒医学院教职（而非制药公司邀约）中发挥了关键作用。
作为佩吉与哈罗德·卡茨家族药物发现中心（Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center）主任兼主席，福诺尼博士是国际知名肾脏病专家，其研究揭示了细胞脂滴与肾脏疾病的关联。她与阿里博士合作开发表型检测法，筛选4500余万种独特小分子，成功鉴定出可有效减少应激足细胞脂滴积累的化合物系列。
阿莱西娅·福诺尼博士与阿里博士开发表型检测法，鉴定减少应激足细胞脂滴积累的化合物系列。
"他开发的独特平台使神经科学领域外的研究者受益匪浅，"福诺尼博士表示。更重要的是，双方深知需借助产业力量最大化患者获益。阿里与福诺尼已为研发化合物申请专利，正寻求私营企业加速开发进程。"这是药物发现的核心，"福诺尼博士强调，"仅靠机构资金无法支撑药物发现，关键在于对接投资者。"
"多药理学平台早期即被认可为创新突破，但从产业视角看，团队超前于时代，"米勒医学院外科、微生物学、免疫学、生物医学工程、生物化学与分子生物学教授诺玛·苏·肯尼恩（Norma Sue Kenyon）博士评价道。她曾担任迈阿密大学创新副校长及米勒医学院首席创新官13年，"阿里博士及其团队不仅验证了技术价值，更展现出成功所需的毅力与决心。"
在米勒医学院任职期间，阿里博士的方法论已为神经科学、肿瘤学和肾病学多个项目重新定义药物发现路径。其方法在专注领域脊髓损伤中成效显著，并成功拓展至更广范畴。通过融合计算严谨性、高通量实验与协作创造力，阿里博士正助力科学可能转化为临床现实。
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