我们曾对新一代阿尔茨海默病药物寄予厚望，但不幸的是，许多药物的表现并不如我们预期。
一项罕见的脑部尸检现在揭示了其中的原因。
根据近期发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项病例研究，一种已停产的阿尔茨海默病药物aducanumab可能部分失败的原因在于它未能渗透到大脑的每一个褶皱。
对一名男性患者的尸检分析显示，该患者在4.5年内接受了30剂aducanumab治疗，但只有部分脑区清除了β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。
其他区域仍然布满这些认知能力下降的标志物。
"以往许多报告要么显示广泛的淀粉样蛋白清除，要么显示有限的清除，"宾夕法尼亚大学的神经病理学家Edward Lee解释道。
"这个病例代表了一种独特的'金发姑娘'情景，即某些区域清除了淀粉样蛋白，而其他区域却没有。这使我们能够直接比较相邻脑区域后续发生的情况，更好地理解淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变之间的关系。"
案例研究显示了治疗前(A)和治疗后(B)的淀粉样蛋白斑块水平，以及淀粉样蛋白清除区域(C)和tau蛋白清除区域(D)。(Brown等人，《JAMA》，2026年)
如今，许多阿尔茨海默病药物主要集中在清除β-淀粉样蛋白斑块以及tau蛋白缠结上，这些物质会在大脑中积聚，并在某些（但不是所有）病例中与认知能力下降相关。
许多在小鼠身上使用这些抗淀粉样蛋白药物的研究已经显示出对认知能力的有希望的结果，但这些结果往往无法转化为人类。
其中一个例子就是aducanumab药物。
2021年，美国食品药品监督管理局(FDA)基于非常初步的结果，颇具争议地加速批准了这种药物用于治疗阿尔茨海默病。
Aducanumab是一种靶向β-淀粉样蛋白的抗体，旨在清除大脑中的这些斑块，但它在人类患者中显示出混合且不明确的结果。
2024年，药物制造商Biogen公司停止生产aducanumab，"以重新调整其在阿尔茨海默病领域的资源。"
现在，一名在临床试验中接受这种药物治疗的患者的大脑揭示了它的一些局限性。
在最后一次服用aducanumab四年后，这名患有轻度认知障碍的中年患者去世。
他的近亲依法同意将其大脑捐献给科学，使科学家能够比较他的大脑在临床试验前后的变化。
尸检显示这种药物可能发挥作用的方式存在巨大差异。
与未经aducanumab治疗而死亡的痴呆症患者的脑区相比，该病例确实显示出一些令人鼓舞的结果。
他的大脑表层通常含有较少的淀粉样蛋白，但大脑皮层深层仍存在高水平的斑块。
这表明该药物可能未能深入渗透到大脑中。
有趣的是，显示低水平淀粉样蛋白的脑区在尸检中tau蛋白缠结也较少，这些区域与较慢的脑组织萎缩相关。
这些发现表明，通过清除淀粉样蛋白，可能阻止tau蛋白的积累并防止对神经元的损伤。
两个脑区显示出持续的淀粉样蛋白斑块积聚，对应同一区域tau蛋白缠结负担更重。上图：尸检脑切片经β-淀粉样蛋白斑块染色。下图：尸检脑切片经tau蛋白缠结染色。(Brown等人，《JAMA》，2026年)
"在同一个大脑中并排看到这两种疾病模式，给了我们一个难得的机会来理解淀粉样蛋白清除如何影响导致阿尔茨海默病的其他蛋白质，"宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心的神经科医生兼主任、该研究的高级作者David Wolk表示。
"这些发现提供了迄今为止最清晰的人类证据，表明抗淀粉样蛋白疗法可能限制tau蛋白的积累，并减缓导致记忆丧失和认知能力下降的大脑变化。"
这只是一个病例研究，痴呆症是一种高度多样的疾病，但这些发现至少为某些病例提供了一个重要线索。
尽管aducanumab失败了，但主要作者兼神经科医生Christopher Brown认为淀粉样蛋白仍然是一个有用的药物靶点。它可能在认知能力下降的第一个症状出现前数年甚至数十年就出现在大脑中。
"这个病例表明，早期清除淀粉样蛋白可能有助于限制最终损害脑细胞的变化，"Brown辩称。
"正在进行的试验将有助于确定在症状开始前就开始治疗是否能提供更大的益处。"
但并非所有科学家都确信清除β-淀粉样蛋白与改善认知能力之间存在强有力的因果关系。
越来越多的证据表明，淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结可能是痴呆症的症状，而不一定是早期触发因素。
例如，tau蛋白是被认为从内到外窒息神经元的缠结物质。虽然它们与毒性效应有关，但一些科学家认为它们实际上是为了保护大脑。
如果这是真的，那么清除这些实体可能无法解决根本问题。甚至可能损害结果。
一些科学家警告说，我们陷入了淀粉样蛋白β/tau蛋白缠结的"困境"，我们需要开始跳出框框思考，提出更好的阿尔茨海默病治疗方法。
"仅仅因为[β-淀粉样蛋白]在早期发挥某种作用——而且它确实如此——并不意味着清除斑块会有帮助，"斯坦福医学院神经科医生Mike Greicius在2024年表示。
"我们看到试验中的患者斑块被清除，但对他们的记忆、情绪或认知能力没有任何实际影响。"
今年4月，一项对17项临床试验（包括20000多名参与者）的综述发现，抗淀粉样蛋白药物对轻度认知障碍或因阿尔茨海默病导致的轻度痴呆患者没有临床上有意义的积极效果。
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那么，我们是否走错了路？
感谢那些在死后将大脑和身体捐献给科学的患者，我们正逐渐接近答案。
这项病例研究发表在《JAMA》上。
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