我们曾对新一代阿尔茨海默病药物寄予厚望，但遗憾的是，许多药物的表现并未达到我们的预期。
一项罕见的脑部尸检现在揭示了其中原因。
根据近期发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项病例研究，一款已停产的阿尔茨海默病药物阿杜卡努单抗(aducanumab)可能部分失败的原因在于它无法渗透到大脑的每一个褶皱中。
对一名男性患者的尸检分析显示，该患者在4.5年内接受了30剂阿杜卡努单抗，但只有部分大脑区域清除了β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。
其他区域仍布满这些认知能力下降的标志物。
"许多先前的报告表明，要么是广泛的淀粉样蛋白清除，要么是有限的清除，"宾夕法尼亚大学的神经病理学家爱德华·李(Edward Lee)解释道。
"这个病例代表了一个独特的'金发姑娘'(Goldilocks)场景，即某些区域清除了淀粉样蛋白而其他区域没有。这使我们能够直接比较相邻脑区域后续发生的情况，更好地理解淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变之间的关系。"
病例研究显示治疗前(A)和治疗后(B)的淀粉样蛋白斑块水平，以及淀粉样蛋白清除区域(C)和tau蛋白清除区域(D)。(Brown等，《美国医学会杂志》，2026年)
如今，许多阿尔茨海默病药物主要集中在清除β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结上，这些物质可以在大脑中积累，并与某些(但不是所有)病例中的认知能力下降有关。
许多在小鼠身上使用这些抗淀粉样蛋白药物的研究对认知能力显示出有希望的结果，但这些结果往往无法转化为人类。
阿杜卡努单抗就是这样一个例子。
2021年，美国食品药品监督管理局(FDA)基于非常初步的结果，有争议地加速批准了这种药物用于治疗阿尔茨海默病。
阿杜卡努单抗是一种靶向β-淀粉样蛋白的抗体，旨在清除大脑中的这些斑块，但它在人类患者中显示出混杂且不明确的结果。
2024年，该药物制造商百健公司(Biogen)停止生产阿杜卡努单抗，"以重新优先分配其在阿尔茨海默病领域的资源"。
现在，一名在临床试验中接受这种药物治疗的患者的脑部揭示了其一些局限性。
在最后一次接受阿杜卡努单抗剂量四年后，这位患有轻度认知障碍的中年患者去世。
他的近亲依法同意将他的大脑捐献给科学，使科学家能够将他的大脑与临床试验前的扫描结果进行比较。
尸检显示，这种药物可能发挥作用的方式存在巨大差异。
与未经阿杜卡努单抗治疗就去世的痴呆症患者的大脑区域相比，该病例确实显示出一些令人鼓舞的结果。
他大脑的表层通常含有较少的淀粉样蛋白，但大脑皮层深层区域仍有高水平的斑块。
这表明药物可能未能深入渗透到大脑中。
有趣的是，在尸检中显示淀粉样蛋白水平较低的大脑区域，tau蛋白缠结也较少，这些区域与大脑组织萎缩较慢相关。
这些发现表明，通过清除淀粉样蛋白，可能会阻止tau蛋白积累并对神经元造成损害。
两个大脑区域显示出持续的淀粉样蛋白斑块积累，相应区域tau蛋白缠结负担更大。上图：经β-淀粉样蛋白斑块染色的尸检脑切片；下图：经tau蛋白缠结染色的尸检脑切片。(Brown等，《美国医学会杂志》，2026年)
"在同一个大脑中并排观察这两种疾病模式，给了我们一个难得的机会来理解清除淀粉样蛋白如何影响阿尔茨海默病的其他致病蛋白，"宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心的神经病学家、高级合著者戴维·沃尔克(David Wolk)说。
"这些发现提供了迄今为止最清晰的人类证据，表明抗淀粉样蛋白疗法可能限制tau蛋白的积累，减缓导致记忆力丧失和认知能力下降的大脑变化。"
这只是一个病例研究，痴呆症是一种高度多变的疾病，但这些发现至少对某些病例提供了重要线索。
尽管阿杜卡努单抗失败了，但主要作者、神经病学家克里斯托弗·布朗(Christopher Brown)认为淀粉样蛋白仍然是一个有用的药物靶点。它可能在认知能力下降的第一个症状出现前几年，甚至几十年，就出现在大脑中。
"这个病例表明，早期清除淀粉样蛋白可能有助于限制最终损害脑细胞的变化，"布朗认为。
"正在进行的试验将有助于确定在症状开始前就开始治疗是否能提供更大的益处。"
但并非所有科学家都确信清除β-淀粉样蛋白与改善认知能力之间存在强有力的因果关系。
越来越多的证据表明，淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结可能是痴呆症的症状，而不一定是早期触发因素。
例如，tau蛋白是由被认为从内到外扼杀神经元的物质缠结而成。但尽管它们与毒性效应有关，一些科学家认为它们实际上是为了保护大脑而存在的。
如果这是真的，那么清除这些实体可能无法解决根本问题，甚至可能损害结果。
一些科学家警告说，我们陷入了淀粉样蛋白β/tau蛋白缠结的"困境"(rut)中，需要开始跳出框框思考，提出更好的阿尔茨海默病治疗方法。
"仅仅因为[β-淀粉样蛋白]在早期扮演某种角色——而且它确实如此——并不意味着清除斑块会有帮助，"斯坦福医学院神经病学家迈克·格雷丘斯(Mike Greicius)在2024年表示。
"我们在试验中看到患者清除了斑块，但对其记忆、情绪或认知能力没有任何真正影响。"
今年4月，一项对17项临床试验(包括20,000多名参与者)的综述发现，抗淀粉样蛋白药物对轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆患者没有显示出临床上有意义的积极效果。
那么，我们是否找错了方向？
感谢那些在去世后将大脑和身体捐献给科学的患者，我们正越来越接近答案。
这项病例研究发表在《美国医学会杂志》上。
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