脊髓脑脊液(CSF)漏是指大脑和脊髓周围的保护膜出现撕裂，导致液体外流的情况。这些泄漏可引起严重的头痛和神经功能障碍。一些患者在没有被诊断出结缔组织疾病的情况下，会出现自发性脊髓脑脊液漏，尽管他们表现出潜在组织异常的细微或非特异性迹象。研究人员希望确定这些无法解释的病例是否可能有遗传基础。
产生这种怀疑的一个原因是，自发性脑脊液漏在患有遗传性结缔组织疾病（如马凡综合征和Loeys-Dietz综合征）的人群中更为常见。这些疾病削弱了结缔组织，增加了包括脑脊液漏在内的组织撕裂和破裂风险。大约三分之二的脊髓脑脊液漏患者表现出与结缔组织疾病相关的特征。西达赛奈健康科学大学（Cedars-Sinai Health Sciences University）的神经外科医生沃特·希文克（Wouter Schievink）博士在一份新闻稿中说："由于一些无法解释的脊髓脑脊液漏患者表现出结缔组织疾病的细微迹象，即使他们没有明确的诊断，我们还是试图寻找遗传原因。"
在发表于《柳叶刀神经学》的研究论文中，研究人员使用全外显子组测序技术，确定了fibrillin 2 (FBN2)基因的变异体，该基因在维持组织发育和结构完整性方面发挥着作用。在人类细胞培养和动物模型中进行测试时，这些变异体导致了与结缔组织的粘附中断，以及脊髓内衬撕裂和泄漏的增加。这些发现共同突显了自发性脑脊液漏的遗传因素，并可能指导未来的诊断和治疗。
首先，研究人员对42名有不明原因泄漏的患者和3800多名没有泄漏的人进行了全外显子组测序，以寻找遗传原因。在这些人群中，他们重点关注与结缔组织疾病相关的自发性脊髓脑脊液漏类型。然后，他们将搜索范围缩小到在硬脑膜（包裹大脑和脊髓的保护性最外层）中特别表达的罕见功能性变异体。这些罕见突变可能是导致泄漏风险大幅增加的原因。在他们的搜索中，研究团队确定了11个基因，并发现最频繁的变异体出现在FBN2基因中。
接着，研究人员测试了构成大脑和脊髓周围保护层的细胞（特别是硬脑膜成纤维细胞）及其与为组织提供结构支持的细胞外基质成分的结合能力。与健康对照细胞相比，具有变异体的细胞表现出结合能力受损，这表明这可能会削弱保护性结缔组织。接下来，为了测试这些变异体的功能效应，研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，生成了具有不同自发性脊髓脑脊液漏变异体的小鼠模型，并将其与马凡综合征的既定模型进行比较。携带Fbn2变异体的小鼠接受了染色水的输注，以确定是否发生脑脊液漏。这些小鼠都出现了脑脊液漏，表现为输注过程中压力下降，进一步证明这些突变增加了脑脊液漏的风险。
Schievink补充道："潜在的未来治疗方法可能包括强化结缔组织的药物，或者靶向FBN2基因影响的生物通路。"
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