海洋覆盖了地球表面的70%以上，是一个巨大的生物活性化合物储库。此外，世界上超过80%的物种以及大量的微生物也生活在海洋中，这得益于海洋环境的多样条件。海洋的温度范围从极地冰冻海域的-1.5摄氏度到海底热液生态系统中的350摄氏度。这种广泛的温度范围导致了海洋中高度的生物多样性，同时也反映了其化学多样性。海洋中的丰富化合物具有显著的制药潜力，海洋衍生化合物已用于多种疾病的药物开发，包括癌症、感染和炎症性疾病如高甘油三酯血症（涉及胰腺炎症）。
过去：海洋药物的早期发现
有趣的是，虽然植物基药物已有超过5000年的历史，微生物来源的药物也已使用近一个世纪，但海洋来源的生物活性化合物直到最近才被研究和应用于制药。这可能归因于美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）在1960年代的资金支持，该资金支持导致了15-20种与癌症治疗相关的海洋衍生药物产品获得临床批准作为潜在药物。此外，美国国家卫生研究院（National Institute of Health, NIH）在1940年代对海绵代谢物的基础研究提供了早期资金，发现了被认为是第一个海洋生物活性剂的化合物，进而开发出用于人类的药物。接受NCI资助的海洋研究小组还研究了植物和水生无脊椎动物，从而开发出药物候选物。抗癌症治疗的海洋衍生药物的发展始于1950年代初发现的胞苷（cytarabine），它是一种含有阿拉伯糖的核苷酸。胞苷是一种抗代谢物和抗癌药物，属于蒽环类药物，用于治疗（i）急性淋巴细胞白血病，（ii）急性髓系白血病的缓解诱导治疗，以及（iii）脑膜白血病的预防和治疗。另一种重要的非肿瘤学用途的海洋衍生药物是齐考诺肽（ziconotide），该药于2006年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗慢性疼痛。由于其强大的镇痛特性，齐考诺肽也被用作吗啡的主要替代品，其镇痛效力比钙离子通道阻滞剂高出1000倍。然而，该药物的一个挑战是需要复杂的脊髓给药方法，这一障碍限制了其使用。
现在：现代医学中的海洋药物
研究进展
生物技术的发展推动了许多领域的发展，包括高通量分子方法如高通量测序（High Throughput Sequencing, HTS）的应用。HTS对海洋衍生化合物的发现产生了重大影响，因为它可以直接用于完整的海水样本，而无需事先分离或培养单个微生物。HTS利用特定基因区域或条形码提供大量微生物群落的遗传数据，随着数据质量、生物信息学分析策略和读长的不断改进，更好地反映了样本中的基于遗传的分类多样性。此外，组学技术的进步，包括通过下一代HTS结合液相色谱-质谱和核磁共振技术提高的灵敏度和特异性，也在加速生物活性化合物的发现。
当前应用
许多海洋衍生药物目前已经在使用或正在进行临床试验。例如，艾日布林（eribulin）是一种合成的卤化素B的宏环酮类似物，卤化素B是一种1986年在日本海绵 Halichondria okadai 中分离出的高分子量化合物，被发现对多种人类癌细胞系具有显著的生长抑制作用。该化合物于2010年在美国和2011年在欧洲获得FDA批准，作为一种抗癌药物（Halaven®）。艾日布林被批准用于两个适应症：（i）局部晚期和转移性乳腺癌患者的治疗，这些患者在接受至少一种化疗治疗（包括使用蒽环类和紫杉烷类药物）后疾病进展；（ii）不可手术的脂肪肉瘤患者的治疗，这些患者在接受含蒽环类药物的治疗后患有晚期或转移性疾病。第二个适应症的批准分别于2016年获得FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）的批准。另一个在临床试验中取得成功的海洋衍生药物是布里司汀（bryostatin），这是一种从苔藓虫 Bugula neritina 中提取的宏环多酮内酯，通过作为蛋白激酶C的强效调节剂发挥作用。这种海洋衍生药物正在临床试验中测试其作为抗癌治疗、抗艾滋病/艾滋病毒药物以及治疗阿尔茨海默病的作用。
挑战
尽管使用海洋来源的药物化合物存在一些挑战，包括可持续收集和获取所需供应的战略，但可以通过创新方法克服这些挑战。例如，维持布里司汀供应的一个创新解决方案是成功地使用了海上和陆地养殖的方法，生产出足够高水平的布里司汀以满足需求。如果能够在经济和生态上解决海洋生物和生物活性化合物的供应问题，那么海洋衍生药物进入市场的可能性将会更高。考虑到可持续性，如果无法可持续地收集生物活性化合物，海洋生物技术过程如水产养殖或海洋养殖等方法可能能够解决这些问题。此外，尽管原则上可以对许多已知的海洋化合物进行全合成，但这可能仅对简单的化合物如齐考诺肽在经济上可行。
未来：海洋药物的创新和潜力
新兴技术
为了应对海洋衍生产品可持续供应的挑战，尤其是全合成不太可行的情况下，另一种替代方法可能是半合成生产。这包括将容易获得的化合物通过化学或生物化学过程转化为最终产品。在许多情况下，不一定需要生产原始天然化合物的整个结构，即使它是先导结构。使用化学或酶促方法对天然化合物的先导结构进行修饰可以带来许多好处，包括更高的结构多样性和产品的其他改进属性。另一种可能有助于解锁海洋衍生药物潜力的新兴技术是人工智能（AI），许多科学家利用这一工具预测天然产物的化学结构如何影响其活性，以及哪种大分子可能是其生物靶标。例如，AI在药物发现中的应用包括使用AlphaFold（一种深度学习系统）来预测蛋白质的3D结构，该系统可以从其初级氨基酸序列进行预测。
未探索的生态系统
尽管全球各地都发现了生物多样性热点，但深海尚未得到充分调查，导致其制药潜力尚未被发现。许多深海环境中的无脊椎动物没有明显的物理防御，也没有免疫系统；然而，一些滤食性无脊椎动物已经发展出化学防御策略，作为替代免疫系统。有趣的是，作为化学防御系统的一部分产生的天然产物可能具有与药物分子相似的特性。对海洋无脊椎动物的筛选发现，某些门类在对抗人类疾病的筛选中显示出更高的生物活性，与陆地天然产物相比。深海的潜力可能是巨大的，但如果不进一步探索海洋和极端海洋环境，具有革命性的海洋衍生生物活性分子可能会被忽视和未发现。
可持续性和生物勘探
可持续收获策略包括水产养殖和栽培，这些方法已建立用于鱼类和某些贻贝等海洋动物的食物生产和大型藻类。水产养殖是指在海洋或人工环境中控制培养水生生物，已被证明在许多情况下是大规模生产的有效选择。然而，要实现最佳培养，需要详细了解自然环境中的生活条件。对于微生物发酵或两种或多种不同菌株的共培养（称为混合发酵）也是如此。
商业相关性
行业增长
海洋生物技术是更大规模海洋产业中的一个细分领域，但它已成为一个不断发展的研究领域，预计到2030年，海洋产业将超越全球经济的增长，创造约4000万个全职或同等职位。海洋衍生化合物作为许多疾病的新颖药物候选物的创新和独特来源，全球海洋衍生药物市场预计从2023年的292.21亿美元增长到2030年的534.12亿美元，复合年增长率（CAGR）为9%。
市场机会
海洋衍生化合物的市场机会巨大，对抗癌药物、抗生素和抗炎药的需求很高。此外，随着耐药细菌的出现及其引发的耐药感染，这些物质的使用可能对全球医学和患者健康产生革命性的影响。
协作努力
美国国家卫生研究院和国家癌症研究所是两个重要的机构，它们通过资助这些领域的研究，开创了寻找海洋衍生生物活性剂的先河。自那以后，其他人也继续这项工作，有超过20种化合物处于临床试验阶段，超过300项专利已被接受。此外，许多具有抗癌特性的新化学实体（NCEs）也已获得专利，并由全球各大学院牵头，提出了创新的可持续来源解决方案。
结论
海洋资源在药物发现中发挥了变革性的作用，但由于大片深海和极端条件尚未被探索，其潜力尚未完全实现。然而，其制药潜力的前景足以激发研究人员寻求突破，以找到针对各种疾病的强效药物候选物。然而，在获取这些天然材料时仍需考虑可持续和创新的方法，以确保足够的供应以满足全球需求，同时继续探索海洋的制药潜力。
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