科学家们首次证明，果蝇在受伤后可以发展出持续数周的类似慢性疼痛的状态，这种状态类似于人类的慢性疼痛状况。研究表明，神经损伤会导致关键脑细胞（GABA 神经元）死亡，这些细胞通常抑制疼痛反应，从而直接导致慢性疼痛状态。这一发现可能会通过预防细胞死亡或替换丢失的抑制性神经元来开发新的治疗方法。
悉尼 —— 很少有人会对拍死一只在厨房里嗡嗡作响的烦人苍蝇犹豫不决。但是，如果你曾经想过昆虫被你试图杀死时是否会感到疼痛，那么2019年的一项研究首次证明，不仅昆虫会因受伤而感到疼痛，而且在恢复后还会遭受慢性疼痛。
悉尼大学的研究人员表示，当果蝇失去一条腿时，会发生一件显著的事情：这只微小的昆虫进入了类似于人类慢性疼痛条件的高度警觉状态。在受伤后的几周内，果蝇会在通常不会触发逃避反应的温度下疯狂跳跃。
这项研究于2019年7月首次发表在《科学进展》上，可能会彻底改变对数百万患有慢性疼痛状况的美国人的治疗方法。
研究人员指出，全球范围内，慢性疼痛每年估计花费数万亿美元，目前的疗法“并不能充分解决大多数患者的疼痛问题”。自2000年以来（截至研究期间），已有超过20万人因处方阿片类药物过量而死亡，因此寻找新方法变得极为紧迫。
科学家如何测量果蝇的疼痛样反应
由该大学副教授Greg Neely领导的科学家们在切断果蝇的一条中腿后对其进行了研究。未受伤的果蝇对大约38°C（100.4°F）的温暖表面反应最小，而受伤的果蝇则表现出“热异常性疼痛”，即在正常情况下不会触发此类行为的温度下表现出增强的逃避反应。
这种过敏状态并没有立即出现。相反，它在受伤后的五到七天内逐渐发展，并持续至少三周，这与人类慢性疼痛的模式相符。
研究作者发现，即使受伤的腿本身不再起作用，也会出现疼痛样行为。当研究人员直接刺激截肢的腿时，什么也没有发生。但当他们刺激另一条未受伤的腿时，果蝇表现出增强的逃避反应，跳跃得更快、更持久，比健康的果蝇更为剧烈。
这种模式表明，慢性疼痛样状态涉及中枢神经系统的变化，而不仅仅是受伤部位的变化，这与科学家在人类慢性疼痛患者中观察到的情况相符。
“人们真的不认为昆虫会感到任何种类的疼痛，”Neely在一份声明中解释说。“但已经有很多不同的无脊椎动物研究表明，它们能够感知并避免我们视为痛苦的危险刺激。在非人类中，我们称这种感觉为‘伤害感受’，即检测潜在有害刺激（如热、冷或身体损伤）的感觉，但为了简单起见，我们可以将昆虫体验的东西称为‘疼痛’。”
“所以我们知道昆虫能够感受到‘疼痛’，”他继续说道，“但我们不知道的是，受伤会导致对通常无痛刺激的长期敏感性，这与人类患者的经历相似。”
果蝇在数天内产生持续的疼痛，类似于人类对抗慢性疼痛的方式。（© Sebastian – stock.adobe.com）
昆虫慢性疼痛背后的生物连锁效应
深入研究生物机制，研究人员发现，受伤会触发果蝇神经系统中的细胞破坏级联。具体来说，神经损伤导致通常控制疼痛反应的细胞死亡——这些细胞使用一种叫做GABA的化学信使来抑制神经系统活动。
当科学家使用基因技术阻止这些关键细胞死亡时，受伤的果蝇从未发展出慢性疼痛样行为。相反，人为地阻断这些抑制性细胞足以在健康果蝇中创造慢性疼痛样行为。这代表了迄今为止最强有力的证据，表明这些抑制神经元的死亡直接导致慢性疼痛。
分子路径像细胞多米诺骨牌效应：损伤激活释放乙酰胆碱的感觉神经元，通过特定受体过度刺激GABA神经元。这种过度刺激触发了一种名为Twist的蛋白质，最终导致程序性细胞死亡。
这条路径中的每一步都被证明是必不可少的。当研究人员阻断任何一个组成部分——无论是受体、Twist蛋白还是最终的细胞死亡机制——慢性疼痛都无法发展。
古老的疼痛系统可能带来现代解决方案
研究表明，从进化的角度来看，这种疼痛反应实际上可能是有益的。受伤的野生动物面临更大的捕食风险，而高度警觉的状态可能会提高严重受伤后的生存机会。
疼痛系统在物种间非常保守；检测有害热量的相同温度敏感通道在果蝇和人类的疼痛感知中都起作用。许多参与果蝇疼痛反应的基因在哺乳动物中有直接对应物。
人类慢性疼痛患者通常表现出脊髓中GABA活性降低，这与研究人员在果蝇神经系统中观察到的现象一致。一些实验性的人类慢性疼痛治疗，包括将产生GABA的细胞移植到脊髓中，已显示出逆转疼痛症状的希望。
然而，由于伦理和技术限制，要获得哺乳动物中抑制性细胞死亡导致慢性疼痛的确凿证据几乎是不可能的。果蝇模型提供了一个遗传易处理的系统，研究人员可以精确操纵特定细胞类型以测试因果关系，而不是仅仅相关性。
未受伤果蝇大脑和腹神经索（类似于人类的脊髓）显示伤害感受感官神经元（绿色）、抗GABA染色（红色）和神经突触标记nc82（蓝色）。（来源：Neely等人/《科学进展》）
人类可以从研究昆虫是否感到疼痛中学到什么
研究团队使用定制的“热板”装置测试了他们的果蝇，在这个装置中，将10只果蝇暴露在逐渐升高的温度下，同时摄像机记录其跳跃行为。在涉及数百只果蝇的多次实验中，结果是一致的：受伤导致在通常无害的温度下增强了逃避反应。
虽然果蝇似乎不太可能是疼痛研究的候选者，但它们与人类共享基本的神经架构。两个物种都使用类似的分子来检测有害刺激、处理感官信息并生成保护性反应。
当前的慢性疼痛治疗往往失败，因为它们针对症状而非根本原因。了解到抑制性细胞死亡驱动慢性疼痛样状态，可以指向新的治疗方法，专注于保护这些关键神经元或替代其功能。
一些现有的防止细胞死亡或增强GABA信号的药物可能值得重新调查作为慢性疼痛治疗手段。该研究还确定了几个以前未考虑用于疼痛治疗的分子靶点。
展望未来，研究人员可以利用果蝇模型快速筛选潜在的治疗化合物、测试组合疗法，并了解基因变异如何影响慢性疼痛的易感性。
“重要的是，我们现在知道导致神经性‘疼痛’的关键步骤在于果蝇、小鼠以及可能人类中，中枢神经系统中疼痛刹车的丧失，”Neely说。“我们正致力于制造新的干细胞疗法或药物，以瞄准根本原因并永久止痛。”
所以，事实证明，昆虫不仅可能感到疼痛，它们还能像我们一样与慢性疼痛作斗争。这项研究表明，这不是一个仅仅是人类的问题，甚至不是脊椎动物的问题，而是神经系统应对伤害的一种基本特征，跨越数亿年的进化。破解这种古老的机制可能最终为我们最持久的痛苦来源之一提供治疗之钥。
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