最新的亨廷顿病（HD）遗传学研究揭示了新成果，同时也带来了新的未解之谜。
每位亨廷顿病患者都携带着可能影响症状表现的基因“拼写”变化。科学家们刚刚发布了最新的一系列遗传学研究结果，这些研究专注于这些“拼写”变化如何影响疾病的发展，为治疗亨廷顿病提供了新的方向。
基因组是一本书，但我们都有拼写差异
每个人的基因组由四个字母组成——C、A、G 和 T。它们以不同方式组合，形成我们身体中的每一个基因，就像字母表中的26个字母可以拼写出一本书中每一页的不同单词一样。
然而，我们的个人“书本”（即基因组）中每一页都会有一些拼写差异，这使得我们与他人不同。你可以将这些拼写差异理解为几个字母的变化，例如“gray”和“grey”。有时，T 被 G 替代，或者 C 被 A 替代，这只是两个例子。这些变化可能是许多人共有的（称为常见变异），也可能只在世界上少数人中发现（称为罕见变异）。
多年来，一个由才华横溢的科学家组成的团队——亨廷顿病遗传修饰联盟（GeM-HD）——一直在研究常见变异（即常见的基因拼写变化）如何影响亨廷顿病的发展。这意味着他们发现了亨廷顿病患者中的常见基因拼写变化，并观察这些变化是否会导致症状的不同表现。
迄今为止，GeM-HD 联盟已经研究了数千名亨廷顿病患者以及每个人身上数十万种拼写变化。这是海量的数据需要分析！因此，这一系列研究的新成果大约每五年才发布一次。
最新研究成果
这项来自 GeM-HD 联盟的新研究是第三期。它紧随该联盟于2015年和2019年发布的两项重大研究之后。
2015年的第一项研究是一部真正的畅销作品。它揭示了那些较早或较晚发展出亨廷顿病症状的人，其基因拼写变化发生在人类基因组非常特定的“页面”（基因）上。许多这些导致亨廷顿病症状出现更早或更晚的“页面”似乎与导致亨廷顿病的 CAG 重复序列变长或变短有关。
这一发现引发了科学界对亨廷顿病发展机制的重大转变——聚焦于 CAG 重复序列在体内变长或变短的过程，这一过程被称为体细胞不稳定性。同时，这也改变了制药公司开发治疗亨廷顿病新药的思路。
2019年的第二项研究则揭示了更多内容：某些特定“页面”（基因）上的多个拼写变化可以以相反的方式影响亨廷顿病。例如，一个拼写变化可能会使亨廷顿病更快发展，而另一个在同一“页面”稍远位置的拼写变化则可能减缓疾病进展。
GeM-HD 联盟研究了数千名亨廷顿病患者以及每个人身上数十万种拼写变化。这是海量数据需要分析！
但第二项研究留下了一个悬念：那些影响亨廷顿病早期或晚期发展的拼写变化是否也会影响 CAG 重复序列的长度？在此之前，这只是基于发现拼写变化所在“页面”的猜测。而这正是第三期研究的核心内容。
情节转折
为了探讨影响亨廷顿病症状的拼写变化是否也会改变 CAG 重复序列的长度，联盟科学家采取了一种巧妙的方法：他们将之前研究过的“页面”（基因）上的拼写变化与亨廷顿病“页面”（基因）上 CAG 重复序列的字母数量进行了比较，这些页面分布在基因组的不同位置。
令人惊讶的是，答案并不总是肯定的，有时甚至是相反的。科学家们发现，有些拼写变化会使亨廷顿病症状恶化，但对 CAG 重复序列的长度没有任何影响。反之亦然——有些拼写变化会改变 CAG 重复序列，但不会影响亨廷顿病的症状。
这是否意味着正在设计用于阻止 CAG 重复序列变化的新药将不起作用？目前尚不清楚，因为科学家们只研究了血液中的 CAG 重复序列变化，这可能与大脑中发生的情况无关。这是一个留待未来研究解答的问题。不过，第三期研究以一线希望结束。
亨廷顿病患者的基因书中，某些拼写变化有时会使症状发展得更快或更慢。科学家们正在寻找疗法的关键线索，通过研究这些拼写变化发生的“页面”，试图复制这些变化减缓亨廷顿病的效果，将其转化为药物。
下一部故事的主角？
其中一个拼写变化如科学家所期望的那样发挥作用的“页面”（基因）是 MSH3。你可能已经听说过 MSH3 是亨廷顿病的一个新药物靶点，这一策略基于其他优秀亨廷顿病科学家的研究，包括英国和美国的团队。
在 MSH3 的“页面”（基因）上，GeM-HD 联盟科学家发现拼写变化影响血液中 CAG 重复序列的方式，与当前药物开发者试图模仿的效果一致。这意味着，从亨廷顿病患者的基因证据来看，针对 MSH3 的治疗策略可能有效。然而，我们仍然不知道 MSH3 和其他基因的所有拼写变化如何在大脑中影响亨廷顿病。
也许我们会在这些科学家的下一期研究中找到更多答案！但对于系列研究的粉丝来说，等待五年可能太久了。
感谢亨廷顿病家庭的支持
这些开创性的拼写变化及其对亨廷顿病影响的研究离不开数千名亨廷顿病患者及其家人的参与，他们捐赠了自己的血液和 DNA 用于研究。每一位捐赠血液和 DNA 的亨廷顿病患者都为这些发现做出了贡献。
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