科学家已发现数百个可能增加阿尔茨海默病患病风险的基因，但这些基因在大脑中发挥的作用尚不明确。这种认知缺失阻碍了新疗法的开发，但在发表于《美国人类遗传学杂志》的一项研究中，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经学研究所的研究人员为阿尔茨海默病风险基因如何影响大脑提供了新见解。
"我们研究了100个人类阿尔茨海默病风险基因的果蝇对应版本，"第一作者、贝勒医学院医学科学家培训项目（医学博士/哲学博士双学位）神经科学研究生Jennifer Deger博士表示，她由Joshua Shulman博士和Hugo Bellen博士指导。
"我们开发了'关闭'每个基因的突变果蝇，并确定这如何影响果蝇随着年龄增长的大脑结构、功能和应激恢复能力。"
这些被称为黑腹果蝇的小型昆虫长期以来一直被用于遗传学研究，对研究大脑功能具有不可估量的价值。
果蝇看似与人类相距甚远，但科学家发现大多数人类基因在果蝇中都有对应物，这使研究人员能够在活体生物中探索这些基因的工作方式。此外，果蝇的短寿命（仅10周）使其成为研究阿尔茨海默病等人类老年疾病的理想模型。
"我们对结果感到非常兴奋，"贝勒医学院神经病学、神经科学以及分子和人类遗传学教授、Duncan NRI联合主任Shulman表示，他也是该研究的共同通讯作者。
"我们发现大多数基因在成年果蝇大脑中表达，包括24个特异性表达在神经元中的基因和13个表达在胶质细胞（另一种脑细胞）中的基因。"
"Deger表示："总体而言，我们在果蝇中确定了50个参与大脑结构和功能的阿尔茨海默病候选风险基因，其中包括18个关闭后可能导致神经退行性变的基因。"
"一个突出的例子是Snx6基因，即人类SNX32的果蝇版本，"Shulman说，"当这个基因被关闭时，果蝇脑组织中出现了孔洞——这是神经退行性变的迹象。"
此外，研究团队发现35个基因对神经元的正常电活动至关重要，8个基因对果蝇从应激中恢复的能力至关重要。当这些基因被关闭后，果蝇在暴露于热或机械冲击后表现出癫痫或瘫痪的迹象。
研究人员还测试了这些基因是否影响两种在阿尔茨海默病患者大脑中积聚的蛋白质——β-淀粉样蛋白和tau蛋白的毒性作用。
"Deger表示："28个基因改变了果蝇对β-淀粉样蛋白或tau蛋白的反应，要么使损伤加重，要么帮助抵抗损伤。"
除了识别单个基因外，研究人员还寻找规律。他们根据基因引起的大脑问题类型——结构性损伤、功能障碍或应激恢复能力差——对基因进行分组。然后，他们将这些组与实际阿尔茨海默病患者的遗传数据进行比较。
"Shulman表示："不同的人似乎携带来自不同组的风险基因。有些人具有与大脑结构问题相关的基因变化，而其他人则具有与应激恢复能力相关的基因变异。"
"这表明不同个体可能通过不同的生物途径发展阿尔茨海默病。这种被称为'因果异质性'的观点有助于解释为什么阿尔茨海默病在不同人身上表现不同，以及为什么某些治疗方法对某些人有效而对其他人无效。"
为了加速阿尔茨海默病风险基因的研究，该团队创建了一个名为ALICE（阿尔茨海默病基因位点整合跨物种探索器）的平台，用户可以访问本研究生成的功能数据用于自己的研究。
更多信息：《黑腹果蝇中阿尔茨海默病风险基因的神经系统需求揭示》，《美国人类遗传学杂志》（2025）。DOI: 10.1016/j.ajhg.2025.10.003。
期刊信息：《美国人类遗传学杂志》
提供方：贝勒医学院
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