尽管骨关节炎在研究和临床领域受到前所未有的关注，但仍未出现能够改变疾病的治疗方法，专家们表示。
“我们的人口正在老龄化，骨关节炎的发病率也在上升，”加州大学戴维斯卫生系统肌肉骨骼健康中心主任、医学和风湿病学教授Nancy E. Lane博士告诉Healio。“但在治疗方法方面，我们仍然只有非甾体抗炎药（NSAIDs）和轻度镇痛剂可以帮助缓解疼痛并在短期内改善功能。髋关节或膝关节骨关节炎的最终阶段通常是关节置换手术。”
Lane认为，原因很简单。
“当谈到骨关节炎的根本原因、减缓疾病进展和延长自然关节寿命时，我们还没有取得进展，”她说。
德克萨斯大学西南医学中心内科临床教授、达拉斯长老会医院风湿病科联合主任Stanley Cohen博士认为，临床试验设计可能是阻碍进步的原因之一。
“目前正在付出巨大的努力，试图学习如何更好地设计适当的试验，”Cohen在接受采访时说。
解决这个问题的方法可能包括调整试验终点和结果测量，以及在更多研究中采用人工智能工具，Lane说。
“我们必须开始讨论如何使用人工智能来评估和评估这些药物在这种缓慢进展的疾病中的效果，”她说。“我们还必须考虑临床试验终点、结果测量和监管途径。”
与此同时，研究人员正在更广泛地探索答案。研究已经探讨了骨关节炎疼痛的来源、脑-肠道连接以及参与炎症的激酶等其他领域。
“现在这个领域有很多兴奋点，也应该如此，”Lane说。“这是久违的。”
最近，这种兴奋主要集中在loreicivivint（Biosplice公司开发的一种潜在的疾病修饰治疗药物）上，该药物作用于双重特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）和双重特异性蛋白激酶CLK2（CLK2）。然而，这种兴奋最终是否会转化为FDA批准的能够根本改变骨关节炎疾病进程的药物尚不清楚。
理论付诸实践
纽约大学格罗斯曼医学院医学临床副教授Yusuf Yazici博士表示，DYRK1A已被证明与驱动炎症有关。
“CLK2则在Wnt通路中活跃，”他告诉Healio。“它们分泌降解软骨的酶。当有软骨存在时，它会阻止干细胞生成新的软骨。”
相反，这些干细胞会生成骨头，这可能会导致骨关节炎的疼痛和功能丧失，Yazici补充道。
“理论上，抑制这些激酶将有助于解决骨关节炎中许多出错的问题，”Yazici说。
研究人员正在努力将这一理论付诸实践。
在2024年发表在《Rheumatology》杂志上的一篇论文中，Tambiah及其同事对两项II期试验和两项III期试验进行了回顾分析，研究了关节内注射loreicivivint在膝关节骨关节炎患者中的疾病修饰能力和疼痛及功能改善情况。符合条件的参与者接受0.07毫克注射，并通过疼痛数字评分量表和关节间隙宽度参数进行评估。
结果显示，在结构损伤较轻的患者中，loreicivivint与症状改善更为相关，研究人员建议这可能表明结构损伤与疼痛之间存在关联。
“有足够的证据表明loreicivivint可能会被批准用于疼痛缓解，但如果基于他们的各种次要分析被批准用于疾病修饰，我会感到震惊，”Cohen说。
Lane在解释结果时也持谨慎态度。
“没有太多数据支持这种双重作用机制，”她说。
不过，Lane表示她期待看到更多关于loreicivivint的数据。
“Loreicivivint的结果似乎表明，多次向膝关节注射该药物可以减缓结构退化的进程，尤其是在病情较轻的患者中，”她说。“这目前正在由监管机构评估。”
无论这些监管机构最终是否批准loreicivivint作为改变结构性损伤的药物——或其他任何适应症——仍有待观察。与此同时，研究人员正在研究骨关节炎发病机制的其他组成部分。
研究骨关节炎的挑战
在3月份发表在《Nature Reviews Rheumatology》杂志上的一篇综述文章中，Moulin及其同事指出，在关节滑膜和髌下脂肪垫中发现了多种先天性和适应性免疫细胞。他们建议，滑膜淋巴样结构、循环自身抗体以及记忆T细胞和B细胞群体的变化可能指向骨关节炎的“自我反应”。这些免疫变化可能导致关节和低级别的全身炎症，从而推动各种骨关节炎表型的发展。
作者还建议，对肠道微生物群变化的免疫反应可能在骨关节炎病理生理学中起作用。
这些发现不仅可能为思考该疾病的新方法铺平道路，还可能带来新的治疗靶点，Cohen说。
“这是一篇很好的总结，概述了免疫系统在骨关节炎炎症中的作用，”他说。
在同一个月发表在《Nature Reviews Rheumatology》杂志上的另一篇综述文章中，Barroso及其同事指出，长期以来，关节水平的伤害感受活动一直被认为是骨关节炎疼痛的来源。而大脑则被认为只是被动接收来自关节的信息。
然而，作者建议，大脑实际上可能适应周围伤害感受器的激活，并决定骨关节炎疼痛的体验。大脑的固有特性可能影响其在这种情况下如何适应。根据Barroso及其同事的说法，骨关节炎病理生理学和疼痛的一个新考虑机制可能包括伤害感受、脊髓机制和中枢神经系统动态。
“这项研究突出了软骨移植的挑战以及大脑在疼痛感知中的作用，而不是关节本身的感受器，”Cohen说。
Cohen认为，所有这些研究都为未来潜在的治疗方法提供了机会。
“它们肯定是需要的，因为骨关节炎是我们最大的未满足需求，除了简单的镇痛药/非甾体抗炎药外，没有合适的治疗方法，”他说。
另一类药物，白细胞介素-1（IL-1）抑制剂，可能即将满足这一需求。
“显示出一些改善”
在2023年发表在《Journal of Orthopedic Surgery Research》杂志上的一篇综述论文中，Yu及其同事评估了IL-1抑制剂在膝关节骨关节炎中的疗效和安全性。根据研究人员的数据，IL-1类药物在疼痛缓解（标准化均差[SMD]=-0.38；P<.001）和功能改善（SMD=1.11；P=.002）方面优于安慰剂。
同时，在严重不良事件方面，与安慰剂无显著差异。
“过去有一些研究着眼于靶向IL-1，其中一些研究仍在进行中，”Cohen说。“通过阻断细胞因子，这些研究显示了一些改善，但这些研究往往未能达到主要终点。”
Cohen认为，研究设计可能是导致这些结果的原因之一。
“这也可能是由于研究一种终生疾病，而你只在短时间内引入治疗——6个月到一年，”他说。
更多的IL-1抑制剂研究正在进行中，还有其他针对骨关节炎的研究。
“有许多骨关节炎试验正在进行中，包括研究新型非阿片类镇痛药，”Cohen说，他指出，中性粒细胞抑制可能是骨关节炎的一个有吸引力的靶点。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂也在广泛的疾病和病症中进行严格的调查，包括骨关节炎。
“好处可能不仅仅是减轻体重，还可能具有全身抗炎作用，”Cohen说。
然而，在这些治疗靶点的硬数据出现之前，loreicivivint仍然是骨关节炎领域的希望之源。
“很长一段时间以来，我们都没有出现过创新的新一类药物，”Yazici说。“这让人们非常兴奋。”
对于Lane来说，挑战不仅仅在于找到一种能够影响多个关节并以不同速度进展的疾病的单一药物。
“我们必须团结起来，找出哪些关节可以挽救，哪些不能，”她说。“我们必须弄清楚哪些损伤可以逆转，哪些不能。我们需要做很多表型研究。”
也许最重要的是要记住一个终极目标。
“我们仍然没有能够减缓结构性进展的东西，”Lane说。“这仍然是我们最重要的未满足需求。”
(全文结束)
