代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），影响全球约30%的人口，代表了一类从单纯脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化和肝硬化的肝病谱。其发病机制涉及遗传易感性、代谢失调、炎症和细胞应激反应之间的复杂相互作用。孤儿核受体（ONRs），即尚未发现内源性配体的核受体亚家族，已成为这些过程的关键调节因子。本文综述了ONRs在MASLD发病机制中的作用，重点关注它们对脂质代谢、炎症和自噬的影响，并突出其作为治疗靶点的潜力。
ONR家族及其在MASLD中的作用
- NR0家族（SHP和DAX-1）
- SHP（NR0B2）：通过DNA甲基化抑制SREBP-1c和Fasn表达来抑制脂肪生成（Kim等，2020）。它还通过调节趋化因子CCL2和肠道微生物群减轻炎症和纤维化（Zhou等，2023）。
- DAX-1（NR0B1）：在MASLD中表达有限，功能意义尚不明确。
- NR1家族（REV-ERBs和RORs）
- REV-ERBα（NR1D1）：通过下调脂肪酸合成基因（如Fasn）并改善线粒体功能来减轻脂肪变性（Zhong等，2023）。
- RORα（NR1F1）：促进脂噬和线粒体质量控制，其激动剂maresin 1可减少炎症（Han等，2019）。
- RORγ（NR1F3）：促进脂质积累；perilaldehyde的抑制作用可缓解脂肪变性（Kao等，2023）。
- NR2家族（HNF4α和COUP-TFII）
- HNF4α（NR2A1）：增强脂肪酸氧化和自噬（例如通过ULK1上调），但在胆汁酸代谢中具有双重作用（Roh等，2022）。其缺失会因脂质运输紊乱而加重脂肪变性（Thymiakou等，2020）。
- COUP-TFII（NR2F2）：促进肝星状细胞活化和纤维化（Mao等，2024）。
- NR3家族（ERRs）
- ERRα（NR3B1）：驱动脂肪生成和胰岛素抵抗；其抑制作用可减少脂肪变性（Chen等，2021）。矛盾的是，ERRα在禁食期间也支持自噬（Tripathi等，2024）。
- NR4家族（Nur77和Nurr1）
- Nur77（NR4A1）：通过极化巨噬细胞为抗炎M2表型减少炎症（Sun等，2021）。
- Nurr1（NR4A2）：通过MAPK通路激活肝星状细胞促进纤维化（Chen等，2015）。
- NR5家族（LRH-1）
- LRH-1（NR5A2）：调节磷脂组成和胆汁酸代谢。其激动剂DLPC可改善脂肪变性和葡萄糖稳态（Lee等，2011）。
机制洞察
- 脂质代谢：ONRs调节关键路径：
- SHP和REV-ERBα抑制脂肪生成（Fasn，SREBP-1c）。
- HNF4α和RORα增强脂肪酸氧化和脂噬。
- 炎症：SHP和Nur77抑制促炎细胞因子（如CCL2）并促进M2巨噬细胞极化。
- 纤维化：COUP-TFII和Nurr1通过MAPK信号激活肝星状细胞。
治疗潜力
- 天然化合物：金丝桃苷（SHP激活剂）、6-姜酚（HNF4α激动剂）和perilaldehyde（RORγ抑制剂）在临床前模型中显示出疗效。
- 合成激动剂/拮抗剂：JND003（ERRα激动剂）和DLPC（LRH-1激动剂）改善MASLD中的代谢参数。
- 组合策略：针对多个ONRs（如FXR/SHP/SREBP-1c轴）可能协同减少脂肪变性和纤维化。
挑战与未来方向
- 相反作用：某些ONRs（如ERRα）表现出依赖于环境的作用，使治疗靶向复杂化。
- 生物标志物：基于ONR活性进行患者分层的工具有限。
- 临床转化：目前尚无针对MASLD的ONR靶向药物获批，突显了严格试验的必要性。
结论
ONRs在MASLD发病机制中处于核心地位，通过相互关联的途径调节脂质稳态、炎症和纤维化。尽管SHP和HNF4α已得到深入研究，但新兴靶点如RORγ和LRH-1提供了新的治疗途径。未来的研究应优先阐明ONR间的交互作用，开发选择性调节剂并在临床环境中验证其疗效。利用ONRs可能为MASLD的精准医学铺平道路，应对该疾病的多面性。
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