引言
在疑似冠状动脉疾病(CAD)中，侵入性冠状动脉造影(ICA)传统上是首选的诊断工具。然而，接受此检查的患者往往冠状动脉正常或无显著疾病，但这种侵入性方法相关的风险和成本相当可观。CT技术在多探测器扫描仪引入后的快速发展，使得冠状动脉解剖的无创评估成为可能。CT血管造影(CTA)已在临床实践中得到扩展，正如预期的解剖学检查一样，它具有高敏感性和阴性预测值(NPV)。然而，其区分狭窄程度的能力有限，主要是由于钙化和复杂病变导致的伪影以及固有的心脏运动影响。因此，CTA目前主要适用于CAD可能性较低的患者。
解剖学评估的主要限制是其与功能相关疾病的关联并不直接。病变的长度、数量和迂曲度，以及侧支血流，都会影响冠状动脉病变的血流动力学意义。ICA上病变远端的分数流储备(FFR)具有预后意义，并影响血运重建的决策。心肌灌注检查可实现功能评估，心脏磁共振(CMR)灌注成像也已在临床实践中采用，具有高诊断准确性。CMR灌注成像的另一个优势是其多功能性和提供替代诊断的能力。
将解剖和功能评估纳入无创方法的前景很有吸引力，但在临床实践中尚未找到合适的位置。冠状动脉MR血管造影相对于CMR灌注成像的附加值值得怀疑，主要是由于空间分辨率、扫描时间和伪影等限制。混合成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)和CTA，或CTA与单光子发射计算机断层扫描(SPECT)心肌灌注闪烁扫描相结合，已显示出有趣的结果，但受研究数量少和临床应用有限的限制。包括最近一项多中心研究在内的多个研究小组一直显示出整合CT灌注(CTP)成像与CTA数据的附加值，主要是因为更高的特异性和阳性预测值(PPV)。CTP研究遵循CMR灌注成像的一般原则，尽管它们处于发展的早期阶段，仅提供中等的诊断价值。
我们的目标是研究整合当前两种用于CAD无创解剖和功能评估的参考技术——CTA和CMR灌注成像——的附加值。我们研究了一个通常会被推荐进行ICA的疑似CAD人群，但额外进行了FFR评估，符合当前指征。
方法
人群和研究设计
研究人群包括2010年1月至2011年11月期间连续转诊至我们门诊心脏病诊所进行CAD评估的176名患者。纳入标准为年龄>40岁、与CAD症状兼容以及≥2个心血管危险因素或平板运动试验阳性或不确定。排除标准为临床不稳定、已知CAD、显著瓣膜性心脏病、心房颤动、妊娠、肌酐清除率60 ml/min以及CMR、腺苷和造影剂的标准禁忌症。图1总结了研究设计和排除标准。
最终人群由101名中度至高度先验概率的个体组成。当地研究伦理委员会批准了研究方案，并从所有患者处获得书面知情同意。
CT血管造影协议
CTA协议使用64层SOMATOM Sensation 64扫描仪(Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany)，作为先前描述的综合应激-静息协议的一部分，优化用于研究应激CTP。
研究从前瞻性ECG门控无对比度采集开始(120 kV, 190 mAs)，用于冠状动脉钙化评分，该评分用于指导后续采集。然后开始以140 μg/kg/min的速率输注腺苷。至少3分钟后，以回顾性采集(最大功率为R-R间隔的60-65%)和造影剂追踪(150 HU阈值，延迟4秒)注册碘对比剂(优维显，碘普罗胺370 mg/ml，拜耳医疗保健，德国勒沃库森)的首过，注射速率为4.5 ml/s。实现的准直为64 mm×0.6 mm。全管电流根据体重指数调整(20-30 kg/m²为600 mAs，>30 kg/m²为800，<20 kg/m²为400)。
在此采集后立即暂停腺苷输注。如果心率超过65 bpm(44名患者)，则给予静脉分次美托洛尔(5-20 mg)以达到≤60 bpm的目标心率。CTA前5分钟，所有患者均给予0.05 mg舌下硝酸甘油。应激采集后10分钟，进行新的前瞻性ECG门控采集(65% R-R间隔，100 kV，110 mAs)。使用的对比剂时机和量与应激采集相似。
CT分析
尽管研究优化用于CTP，因为这是我们研究中心的并发目标，但出于本研究目的，仅分析冠状动脉血管造影数据。应激和静息下的采集均使用软核(Siemens B25f)重建，切片厚度为0.6 mm。编译的数据被盲法发送到后处理站(Aquarius, TeraRecon Inc., CA, USA)，由两名在心血管CT方面经验丰富的心脏病学家(NF和NB)进行解释。使用改良的美国心脏协会17节段模型对冠状动脉进行分割。将每个冠状动脉节段分级为正常、无显著狭窄(<50%)、50-70%狭窄、≥70%狭窄/闭塞或不可解释。有效辐射剂量通过将胸部辐射因子(k=0.014 mSv mGy⁻¹ cm⁻¹)乘以每次采集获得的剂量长度乘积计算。
心脏磁共振灌注成像协议
CMR协议使用1.5 T Siemens MAGNETOM Symphony TIM扫描仪(Siemens, Erlangen, Germany)，配备12通道头部线圈(患者表中六个前部线圈加上六个脊柱线圈)。未给予预先用药。
在正交平面获取定位图像后，计划了三个短轴切片(基底部、中部和心尖部)。静脉腺苷输注3分钟后(140 μg/kg/min)以达到最大充血，以4 ml/s的速率注射0.07 mmol/kg钆布醇(Gadovist, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Berlin, Germany)。通过具有共享单饱和预脉冲的梯度回波序列，在呼气末屏气期间记录这些切片中钆对比剂的首过50个周期。典型的序列参数为：TE 1.18 ms，TR 192 ms，TI 110 ms，翻转角12°，切片厚度10 mm；FOV 290-460 mm，矩阵192 mm×128 mm，平面内空间分辨率1.5-2.4 mm，带宽789 Hz/像素。记录腺苷输注期间发生的任何症状性、血流动力学或心律失常事件。应激图像采集结束后不久，停止腺苷输注。
为进行容积和功能评估，使用稳态自由进动序列在呼气末屏气期间获取长轴和短轴电影图像。钆首过评估后10分钟，使用相同的应激参数进行静息时的另一次采集。为达到0.2 mmol/kg的钆全剂量，随后给予剩余的0.06 mmol/kg。
最后一次对比剂注射后10分钟，使用2D相敏反转恢复序列在屏气时获取延迟增强图像。
心脏磁共振分析
测试也经过盲法评估，由两名接受心血管磁共振学会(SCMR)三级培训的独立读者(AC和AS)进行。需要时，第三位同样接受SCMR三级培训的读者(NB)参与达成共识。灌注缺损定义为与相邻健康心肌相比信号强度较低的透壁或心内膜下限区域，持续至少10帧。同时查看应激和静息采集以更好地识别伪影。在环形灌注缺损中，还评估了从心外膜到心内膜的灌注梯度。将低灌注区域与经典17节段模型的心肌节段相匹配，排除心尖部，因为它在CMR灌注成像中未显示。将16个节段中的每一个使用4点评分系统分类(从无缺损到透壁缺损)。同时分析延迟钆增强，区分可诱导缺血和瘢痕。孤立的心肌动力学变化或无进一步缺血的瘢痕不被视为缺血。图像质量和解释者的信任程度分为四个等级，从差到优秀，从非常不确定到非常有信心。
侵入性冠状动脉造影和分数流储备评估
ICA和FFR评估按照标准技术进行。读者不了解CTA和CMR灌注成像数据。当观察到视觉狭窄>40%的冠状动脉节段时，使用压力导丝(Certus, St. Jude Medical, MN, USA)在静脉腺苷输注(140 μg/kg/min，持续3-6分钟)下确定相应FFR，使用RadiAnalyzer系统(St. Jude Medical, MN, USA)。显著狭窄定义为FFR≤0.80、闭塞或次闭塞，或≥50%左主干狭窄。
将灌注节段分配到相应血管区域
对于基于血管的分析，将CMR灌注成像上显示灌注缺损的每个心肌节段与主要血管区域匹配：左前降支(LAD)、回旋支(Cx)或右冠状动脉(RCA)。在检查ICA以了解冠状动脉解剖模式后进行此关联。
无创解剖和功能数据整合
为评估类似于ICA中使用FFR原则的无创解剖和功能评估的潜力，将显著病变定义为CTA上>50%狭窄与相应节段CMR灌注成像上的灌注缺损相匹配。CTA上<50%狭窄且CMR灌注成像无灌注缺损，反之亦然，均视为阴性(见图2)。
随访
对所有患者完成随访，平均时间为2.9±0.6年(0.3-3.8年)。通过电话和/或信件进行随访。收集有关当前健康状况和心血管事件的数据，包括死亡、急性冠脉综合征、择期和紧急冠状动脉血运重建、卒中或因心力衰竭或其他心血管原因的非计划性住院。
统计分析
使用FFR作为参考标准，比较CTA和CMR灌注成像单独和整合的检测功能性显著CAD的诊断性能。CTA无法解释的节段在单独分析中被归类为疾病阳性，但在整合时根据灌注数据被视为阳性或阴性。所有连续变量表示为均值±标准差，而分类变量表示为百分比。McNemar检验用于计算从配对观察中获得的比例(敏感性、特异性和准确性)之间的差异。Cohen's kappa用于评估模态间和观察者内及观察者间的变异性。受试者工作特征(ROC)曲线分析用于比较CTA和CMR灌注成像单独或整合的诊断准确性和预测血运重建能力。使用DeLong方法比较曲线下面积(AUCs)。
使用SPSS 18.0版(SPSS, Chicago, IL, USA)和MedCalc for Windows 12.7.7版(MedCalc Software, Ostend, Belgium)进行统计分析。p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
所有患者均完成了研究方案且无不良反应。CTA和CMR灌注成像扫描在ICA前9±8.2天进行。表1总结了研究人群的基本特征和侵入性心血管风险分层。
CT血管造影结果
图像质量在9名患者中被评为差，39名中等，52名良好，1名优秀；读者在49例中不确定，在47例中自信，在5例中非常自信。包括冠状动脉钙化评分在内的CTA方案的平均辐射暴露为5.47±0.96 mSv。33名(33%)患者至少有一个无法解释的节段，通常是由于广泛钙化的存在。在具有完全可解释扫描的患者中，10名无动脉粥样硬化疾病，25名有轻度疾病(<50%狭窄)，33名有≥50%狭窄。当将无法解释的节段记录为具有显著狭窄时，65名患者被归类为具有显著CAD。
心脏磁共振灌注成像结果
图像质量在2名患者中被评为差，20名中等，57名良好，22名优秀；读者在8名患者的诊断中不确定，在60名中自信，在33名中非常自信。46名患者(70/303个血管区域)在血管扩张剂应激期间显示提示缺血的灌注缺损。30名在LAD区域，15名在Cx区域，25名在RCA区域。16名患者显示与缺血病因相容的延迟钆增强。观察者内和观察者间变异性良好，kappa值分别为0.71和0.57。
左心室射血分数平均为65.4±10.8%。
分数流储备结果
对54名视觉估计狭窄>40%的患者进行FFR评估。具有轻度(≤40%)疾病(29条血管)或无斑块(179条血管)的冠状动脉未进行FFR测量。此外，管腔直径<2 mm的血管(10条血管)被排除。19条完全闭塞的血管和11条具有次闭塞的血管未进行FFR测量，并被视为阳性。此外，由于长病变和严重钙化、迂曲或冠状动脉内硝酸盐注射后血流减少(TIMI血流≤2)，9条血管未进行FFR测量。5名左主干疾病的患者也未进行FFR测量，因为潜在风险被认为过高。由于上述原因无法测量FFR的病变在比较目的上被视为阳性。总共，36条非闭塞血管(27名患者)通过FFR进行评估。
使用这种方法，72条动脉被归类为阳性，44名患者(43.6%的人群)被诊断为CAD：24名患有单支血管疾病，12名患有双支血管疾病，8名患有三支血管疾病。
随访事件
在随访中仅发生三起主要心血管不良事件(三名患者)：一次急性冠脉综合征伴随紧急血运重建和两次死亡(一次来自心血管原因)。36名患者(样本的35.6%)被推荐进行冠状动脉血运重建，23名(63.8%)通过经皮冠状动脉血管成形术，13名(36.1%)通过手术。两名血运重建患者在FFR和CMR灌注成像中无功能性显著疾病，决策基于纯解剖发现。
患者水平分析
CTA的诊断评估对功能性显著CAD具有出色的敏感性和NPV(100%)。如预期，特异性和PPV相对较低(分别为61%和67%)。
在CMR灌注成像中显示提示缺血的灌注缺损的46名患者中，39名在侵入性评估中呈现功能性显著疾病。在CMR灌注成像检查阴性的55名患者中，50名为真阴性。CMR灌注成像具有良好的诊断性能，敏感性为89%，特异性为88%，PPV为85%，NPV为91%。
当整合CTA和CMR灌注成像(CT+CMRint)时，与单独CMR灌注成像相比，敏感性和NPV保持较高(分别为89%和92%)。特异性和PPV显著增加(分别为95%和93%)。然而，特异性的差异无统计学意义(p=0.1250)。在侵入性评估中无疾病且CMR灌注成像中有灌注缺损的四名患者被正确重新分类为CTA中无>50%狭窄，而在侵入性方法中无显著疾病且CTA中至少一条血管>50%狭窄的22名患者中的19名被正确重新分类为无显著功能性CAD，因为他们在CMR灌注成像中无兼容性灌注缺损。
以FFR为参考检测具有功能意义的CAD的诊断准确性：CTA为78%，CMR灌注成像为88%，CT+CMRint为92%。当计算C统计量以比较各种方法的诊断准确性时，整合协议在预测FFR定义的功能性显著CAD方面显示出统计学上的显著优势(AUC=0.917，95% CI：0.85-0.96)，与单独CTA(AUC=0.807，95% CI：0.72-0.88，p=0.0057)或CMR灌注成像(AUC=0.882，95% CI：0.80-0.94，p=0.0398)相比(图3)。
患者水平表现总结见表2和表3。
血管水平分析
分析了总共303条血管(101名患者)。在检测功能性显著CAD方面，CTA比CMR灌注成像具有更高的敏感性和NPV(95% vs. 79%和97% vs. 93%)。关于特异性和PPV，CMR灌注成像表现更好(93% vs. 67%和79% vs. 48%)。CMR灌注成像倾向于表现更好(AUC=0.87，95% CI：0.82-0.90)，优于CTA(AUC=0.81，95% CI：0.79-0.88，p=0.0811)和整合协议(AUC=0.84，95% CI：0.75-0.85，p=0.3510)，但无统计学意义。
血管水平表现总结见表2和表4。
随访中血运重建的预测
还构建了ROC曲线来测试各种方式预测随访期间冠状动脉血运重建发生的能力。整合协议(AUC=0.824，95% CI：0.70-0.87)的表现优于单独CTA(AUC=0.769，95% CI：0.68-0.85，p=0.5979)和CMR灌注成像(AUC=0.794，CI 95%：0.70-0.87，p=0.0405)，后者具有统计学意义。
然而，由于手术血运重建并非由FFR目标触发，解剖评估相比功能数据具有更大影响。
讨论
我们的研究表明，整合来自不同方式的无创功能和解剖数据可以提高诊断准确性，增加特异性和PPV，以当前首选方法FFR评估为参考。这种整合方法的优势在于灌注数据可以评估CTA显示的病变的功能意义，另一方面，CTA可以消除灌注扫描的假阳性。
文献中已报告了类似的说法，尽管它们主要限于CTA与PET和SPECT的组合，以及最近与CTP的组合。然而，除了它们使用电离辐射外，这些组合的临床可及性和预后价值有限。
在Groothuis等人进行的MARCC研究中，在192名CAD先验概率低至中等的人群中评估了CTA和心肌灌注成像的联合使用，同样使用FFR作为参考。两种技术的组合提高了特异性和诊断准确性(94%和91%)，与单独CTA(39%和57%，p=0.0001)和CMR灌注成像(82%和83%，p=0.016)相比具有统计学意义。这种方法还允许识别29名患者(15.1%)的其他临床相关非心脏发现。研究的主要限制是CTA上无疾病的患者未接受ICA，尽管在18个月的随访中，该组无心血管事件部分缓解了这一问题。同时，FFR的回顾仅限于估计30-70%管腔直径的病变，所有>70%的病变均被视为血流动力学显著，这与当前知识不一致。在MARCC研究中，被推荐进行ICA的患者中显著CAD的患病率也较低(29.5% vs. 43.1%)，CTA表现相对较差(诊断准确性57%，特异性39%)。在我们的研究中，CTA表现出色(诊断准确性78%，特异性61%)，进一步突显了与CMR灌注成像整合的优势。
与其他混合技术不同，该协议在临床实践中显示出更大的可及性潜力，此外，CTA和CMR灌注成像在评估CAD方面的作用证据也很有力。此外，通过CTA和CMR灌注成像对心脏病和血管外疾病的评估可能成为一种强大的工具，对患者和医疗系统都有益。随着CT和CMR预计将继续快速发展，可以设想在不久的将来，仅一种包括解剖和功能评估的无创测试将提供诊断和管理CAD所需的所有临床信息。
我们的研究有几个局限性。它是单中心的，患者数量少，并且排除了已知CAD的患者。要验证我们的结果，需要更大更广泛的样本。如标准临床实践中预期的那样，当冠状动脉血运重建用作终点时，解剖评估具有主要影响，并降低了单独或组合功能评估的影响。样本量不允许在随访期间收集预后数据。此外，医疗系统的成本影响也需要评估。在现实世界中，CTA上无病变的患者可避免转诊进行CMR灌注成像，因为它具有出色的NPV。由于研究人群也用于研究CTP的附加价值，图像采集在冠状动脉解剖评估方面是次优的。即便如此，如上所述，CTA表现优异。最后，由于介入心脏病专家评估的潜在风险，并非所有狭窄的冠状动脉节段都通过FFR进行评估，这限制了我们对显著CAD的基准。然而，这种限制适用于涉及FFR评估的所有研究，因为出于伦理原因，不能将患者置于风险超过可能益处的程序中。
结论
我们的研究表明，基于CTA和CMR灌注成像的无创解剖和功能评估整合具有优势，这两种测试在文献中得到了广泛验证。达到的更高特异性和PPV可能导致用于CAD诊断的侵入性程序显著减少，将它们限制在计划进行血运重建的病例中，从而降低风险并增加患者舒适度。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
披露
第一作者获得了葡萄牙心脏病学会的资助，用于在Vila Nova de Gaia/Espinho Centro Hospitalar心脏病科进行高级心血管成像培训。这项先前未发表的工作获得了2014年葡萄牙心脏病学会Delta缺血性心肌病奖。
致谢
第一作者谨感谢葡萄牙心脏病学会的支持，以及Vila Nova de Gaia/Espinho Centro Hospitalar心脏病科在其研究员期间的欢迎、指导和善意。特别感谢高级心血管成像科，包括其导师Nuno Bettencourt博士和Nuno Ferreira博士，以及放射技师Daniel Leite、David Monteiro、Mónica Carvalho、Nuno Almeida、Pedro Rodrigues和Wilson Ferreira，以及所有参与的护士。
【全文结束】