一项获批用于治疗慢性便秘的选择性5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，可改善缓解期重度抑郁症（MDD）患者的持续性认知症状。
这项小型双盲安慰剂对照概念验证研究结果显示，接受普芦卡必利治疗的参与者表现显著优于安慰剂组，在多项非情绪性（"冷认知"）客观测量中均取得进步。
"这是一个非常令人兴奋的进展，"该研究调查员、英国伯明翰大学和牛津大学国家卫生与护理研究所（NIHR）临床讲师兼顾问精神病学家安格哈拉德·德凯茨博士告诉《Medscape医学新闻》。
然而，她警告称，在临床医生能够推荐该药物以改善此患者群体的认知功能之前，还需要更多研究。
该研究于6月15日在线发表在《心理医学》杂志上。
为何选择便秘药物？
认知障碍，常被描述为"脑雾"，是抑郁症的常见特征，在抑郁发作期间影响约80%的患者。然而，专门针对这些认知症状的治疗选择仍然有限。
尽管普芦卡必利以每日2毫克剂量获批用于慢性便秘，但在临床前和早期人体研究表明5-HT4受体激动剂可能增强学习和记忆后，它引起了肠胃病学以外领域的兴趣。
德凯茨表示，几种神经生物学机制可能解释这些效果。临床前研究表明，5-HT4受体激动剂可增强海马体的突触可塑性、增加乙酰胆碱释放并调节谷氨酸信号传导，这些机制可能支撑观察到的认知益处。
为确定普芦卡必利是否能改善缓解期MDD患者的认知功能，研究人员随机分配参与者接受普芦卡必利（从1毫克滴定至获批的2毫克每日剂量）或安慰剂，持续7-10天。
研究纳入50名18-40岁的成年人，他们曾经历至少两次抑郁发作，但已缓解至少6个月，且未服用抗抑郁药或其他精神药物。一名参与者因数据质量问题在揭盲前被排除，最终分析包括49名参与者。
参与者被随机分配接受普芦卡必利（起始剂量为每日1毫克，2天后增至获批的2毫克每日剂量）或外观相同的安慰剂。两组平均治疗时间略超过7天。
在基线时，两组在人口统计学特征（包括年龄、性别和种族）、情感（使用积极和消极情感量表测量）以及特质焦虑（使用状态-特质焦虑量表特质部分测量）方面均匹配良好。
清除"脑雾"
干预前后，参与者完成了一系列非情绪性（"冷认知"）认知测试。包括听觉言语学习任务（AVLT）；N-back工作记忆任务；以及执行功能、注意力和处理速度测试，如连线任务和数字符号替换任务。
作为次要结局，研究人员使用情绪测试电池评估情绪性（"热认知"）认知，包括面部表情识别任务（FERT）、情绪分类任务、情绪回忆任务和情绪识别记忆任务，以及情绪go/no-go任务。
研究结束时，参与者被要求猜测自己接受了普芦卡必利还是安慰剂。
与安慰剂相比，普芦卡必利改善了AVLT的即时单词回忆，并提高了FERT的准确性。它还使N-back任务的反应时间更快，并有提高准确性的趋势。
研究人员还对"冷认知"任务进行了综合分析，显示接受普芦卡必利的参与者比接受安慰剂者更准确（z = +0.59）且反应更快（z = -0.69）。
认知益处独立于基线情绪症状和自我报告的认知困难。该药物的效果似乎也独立于情绪处理的变化。
"我认为这些研究结果为思考这类药物是否能改善该患者群体的认知提供了非常坚实的基础，"德凯茨说。
普芦卡必利耐受性良好，尽管干预组报告食欲下降的比例略高。
由于数据缺失，部分认知任务的统计效力不足。此外，研究人群主要是女性、白人、高学历且年龄小于40岁，且试验未设计用于确定性别或避孕药使用是否影响普芦卡必利的认知效果。
另一局限是认知缺陷未被列为纳入标准，这意味着一些参与者可能基线损伤较小。
分配至安慰剂组的参与者比接受普芦卡必利者更可能正确猜出自己的治疗分配，这引发了期望效应的可能性。
超越抑郁症
展望未来，德凯茨及其同事计划研究认知效果的持续时间，并更好地理解其潜在机制，这些研究可为未来药物开发提供信息。
除认知外，5-HT4受体激动剂还可能具有抗抑郁作用。德凯茨团队先前研究表明，另一种5-HT4受体激动剂（非普芦卡必利）在治疗仅1周后即可减轻抑郁症状。
"我们目前的工作假设是，该药物可能具有积极的情绪效应，但这需要进一步探索，"她说。
"这确实为思考如何将这一研究应用于临床打开许多大门，"德凯茨补充道，不仅适用于抑郁症，也适用于精神分裂症等认知是关键特征的其他疾病。
第一步
该研究结果与先前研究一致，俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心精神病学与行为健康系执行副主任、美国精神病学会研究委员会主席尼娜·克拉古拉吉克博士表示。
她指出，类似研究在健康志愿者中显示出5-HT4受体激动剂的类似认知效果，表明益处可能不仅限于抑郁症患者。
然而，她表示，本研究中观察到的认知改善较为有限，尚不清楚基于实验室的认知测试表现提升是否能转化为日常功能的有意义改善。
她还质疑组间智力差异是否可能影响了结果，并指出研究未确定参与者基线时是否存在临床显著的认知障碍。
"在任务表现上取得改善值得展示，但这只是测试这些药物是否真正对认知有效迈出的第一步，"她说。
本研究由NIHR牛津健康生物医学研究中心资助。研究者的利益冲突披露见原始研究。克拉古拉吉克报告无相关披露。
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