亮点
- 不同阶段的冠心病患者在新型生物标志物上表现出显著差异。
- 脂蛋白(a)在无冠脉钙化患者的早期斑块发展中似乎起关键作用。
- 基于机器学习的高风险特征可预测冠心病严重程度。
摘要
背景与目的
传统生物标志物如低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白可能无法识别患者存在显著冠状动脉疾病（CAD）的风险。本研究评估了多种生物标志物与不同CAD表型之间的关联，并探索了基于机器学习的生物标志物患者聚类。
方法与结果
我们纳入了前瞻性ACTION注册研究中787名初级预防患者（2024年1月至2025年6月）。所有患者均接受了冠状动脉CTA检查并同时检测生物标志物，包括LDL、高密度脂蛋白、甘油三酯、载脂蛋白A-1、载脂蛋白B、脂蛋白(a) [Lp(a)]、糖化血红蛋白（HbA1c）和高敏C反应蛋白。在382名（48.5%）冠脉钙化（CAC）评分为0的患者中，42名（11%）存在冠脉斑块。与无斑块患者相比，这些患者的Lp(a)水平更高（16.5 vs 11.5，P = .030），而SCORE2风险评分相似（3.5% vs 3.0%，P = .284）。通过机器学习无监督聚类，识别出三个生物标志物定义的组别：聚类1具有有利的脂质谱，CAD报告和数据系统（CAD-RADS）≥3的患病率最低（9.9%）；聚类2和3尽管在Lp(a)、LDL和HbA1c水平上存在显著的组间差异，但两者CAD-RADS≥3的患病率均显著高于聚类1（分别为21.8%和17.9%；与聚类1相比，P = .001）。高风险生物标志物特征与CAD-RADS≥3的患病率显著相关，且独立于基线SCORE2（校正后比值比2.25；95%置信区间1.32-3.82）。
结论
不同的生物标志物特征与不同的CAD患病率和严重程度相关，而传统脂质标志物无法区分这些差异。Lp(a)在冠脉钙化评分为0的患者中似乎对早期斑块检测具有重要意义。综合生物标志物评估可能有助于识别被常规评估忽视的高危亚组。
引言
根据世界卫生组织最新报告，冠状动脉疾病（CAD）是全球发病率和死亡率的主要原因之一。目前正采取必要措施，通过无创先进的冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）早期识别冠脉斑块，特别是那些具有未来心脏事件高风险特征的斑块[1]。然而，初始无创诊断试验的选择应基于阻塞性CAD的验前概率[2]。尽管冠脉CTA具有研究CAD多种形态和功能特征的潜力，但冠状动脉钙化（CAC）评分仍是衡量总动脉粥样硬化负荷的主要指标之一。大量研究已证明其预后重要性，并将其数值与未来心血管（CV）事件风险相关的血液生物标志物相关联[3,4,5,6]。然而，约四分之一的CV事件发生在CAC为零的患者中[7]。这两类对立的患者群体——有或无冠脉钙化的患者——在与CAD发展和进展相关的生物标志物水平上可能存在显著差异，尤其是在仅考虑低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）胆固醇等传统生物标志物时。这些传统生物标志物通常在决定是否进行冠脉CTA之前进行评估，但可能误导临床决策，提供虚假的安全感。
仅依赖传统生物标志物（如LDL胆固醇）的连续测量以达到预设目标，可能不再足以完全监测CV风险甚至治疗效果[8,9]。LDL低的患者仍存在可被其他生物标志物（如hs-CRP）识别的残余CV风险[9]。因此，较不传统的生物标志物，如脂蛋白(a) [Lp(a)]、载脂蛋白B（ApoB）以及ApoB/载脂蛋白A-1（ApoA-1）比值，为改善风险预测提供了希望，尽管其常规临床应用仍然有限。这些标志物是涉及炎症和葡萄糖代谢的复杂网络的一部分，目前缺乏利用冠脉CTA在早期预防阶段全面表征生物标志物“特征”以检测显著CAD的研究。本研究是一项正在进行的使用冠脉CTA的单中心前瞻性注册研究（ACTION注册研究）的一部分，旨在改善疑似CAD患者的管理，并探讨脂质代谢、葡萄糖代谢和炎症生物标志物与不同CAD表型之间的关联。
研究目标
本研究旨在描述与CV事件风险相关的多种生物标志物与CAD表型（由CAC评分和CAD报告及数据系统[CAD-RADS]评分定义）之间的关联。此外，本研究旨在确定综合生物标志物特征是否具有在初级预防阶段，即在接受冠脉CTA之前，为显著CAD的存在增加增量预测价值的潜力。
研究设计
本研究是一项前瞻性、正在进行的……
结果
在2024年1月至2025年6月期间，共有856名患者被纳入ACTION注册研究。排除69名有急性CV事件史或既往冠脉血运重建术史的患者后，最终研究人群为787名。其中，382名患者（48.5%）的CAC评分为0。在382名CAC评分为0的患者中，42名（11%）存在斑块。这42名患者中仅有5名（11%）根据……
讨论
本研究的主要发现如下：
- 不同CAD表型（由CAC和CAD-RADS评分定义）的患者在葡萄糖代谢、全身炎症和脂质代谢相关的生物标志物上表现出显著差异。
- Lp(a)在无冠脉钙化患者的早期斑块发展中似乎起关键作用，但在更晚期的CAD阶段作用有限。
- 同时评估多种生物标志物可能允许将患者聚类……
结论
不同的生物标志物与不同阶段和严重程度的CAD相关。同时评估多种生物标志物可能允许识别共享相似高风险“特征”的患者聚类，这些特征与显著CAD的存在相关，超越传统的临床风险分层。该方法需要在外部大规模队列中进行验证，以确定它是否能够改善或不能改善传统临床风险评估的患者预后。
局限性
我们的研究有几个局限性。首先，单中心设计和适中的样本量限制了研究结果的普适性。其次，缺乏随访数据阻碍了将所识别的生物标志物特征转化为不同临床结局的能力。然而，鉴于研究人群的低风险特征，我们使用冠脉CTA上CAD的存在作为较高CV风险的替代标志物，因为预期事件率太低，无法支持有意义的结果分析。
CRediT作者贡献声明
Emiliano Bianchini：撰写 – 初稿，方法论，正式分析，数据整理，构思。Sara Essa Alsubai：可视化，调查，数据整理，构思，撰写 – 初稿。Foziyah Alqahtani：撰写 – 审阅与编辑，软件，正式分析，数据整理。Sara Sgreva：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，软件，调查，数据整理。Paolo Alberto Del Sole：撰写 – 审阅与编辑，可视化，数据整理。……
利益冲突
F. Sharif受爱尔兰科学基金会资助。其他作者声明无利益冲突。所有作者对数据呈现的可靠性和无偏性以及所讨论的解释
利益冲突（续）
F. Sharif受爱尔兰科学基金会资助。其他作者声明无利益冲突。所有作者对数据呈现的可靠性和无偏性以及所讨论的解释负责。
资助
本研究由爱尔兰科学基金会（SFI）资助，资助编号：17/RI/5353。
数据可用性
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。
脚注
这些作者为共同第一作者。
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